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氧化应激秦教授ppt课件
1;2;我国糖尿病肾脏病变的患病率;糖尿病肾病发病机制;2001年Brownlee提出糖尿病肾病的统一机制学说,认为经典的多元醇途径、糖基化终末产物途径、蛋白激酶C途径和氨基己糖途径均是高糖环境下线粒体呼吸链中ROS生成过多的结果,即高糖损伤的共同基础—“氧化应激”。;
氧化应激是机体正常氧化/还原动态平衡被打破,造成生物大分子氧化损伤,干扰正常生命活动的一种严重应激状态。
氧化应激产物(ROS)主要包括超氧阴离子( O2-)、过氧化氢( H2O2 )和羟自由基( OH-)等活性含氧化合物。;
高血糖作为糖尿病并发症发生的启动因素,导致氧化应激水平升高和ROS、非酶的糖基化蛋白和葡萄糖的自身氧化增加;
长期高血糖导致ROS产生增多,氧化应激水平升高,损伤肾脏组织,从而导致了DN的发生。
;
动物研究发现,单一剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠在8周病程时已经出现肾功能损害,同时伴随氧化应激水平升高、肾脏丙二醛(MDA)含量增加;
体外研究发现,糖尿病大鼠近端肾小管细胞经分离后暴露于氧化剂中,活性氧自由基和细胞凋亡增加。;
虽然越来越多的研究表明氧化应激在DN的发生发展中起重要作用,但是其具体机制目前尚不十分清楚。
糖尿病肾组织中氧化应激增强主要有两个原因,即:肾组织中ROS产生增多及ROS清除减少。
; 主要包括以下机制:
一、线粒体呼吸传递链:高糖环境下线粒体功能障碍,激活氧化应激通路,导致组织损伤。
二、糖基化终产物(AGE)途径:长期高血糖造成AGE堆积,多元醇途径增强亦引起AGEs生成增多,而AGE形成过程中可不断产生氧自由基。
;三、还原型辅酶II(NADPH)氧化酶:糖尿病时,高血糖、高脂血症、细胞因子、生长因子、血管紧张素II等各种途径活化NADPH氧化酶,产生大量ROS。
四、细胞因子和生长因子信号转导和放大:高血糖诱导细胞因子和生长因子(如,TGF-β1、NF-κB、PKC等)过度表达,可诱导ROS的合成。;五、山梨醇/多元醇途径活性增高:糖尿病时,葡萄糖生成大量山梨醇,一方面引起细胞水肿和损伤;另一方面使还原型谷胱甘肽减少,诱导ROS合成。
六、NO/解偶联一氧化氮合成酶(NOS):在糖尿病患者,NOS解偶联受到底物L-精氨酸可用性的限制或辅助因子缺乏影响,被认为是NO产生氧自由基的原因。;高血糖时,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的基因表达下调,活性下降,机体清除ROS能力受损;
此外,体内非酶类抗氧化剂水平降低,使肾组织抗氧化能力显著降低。;一、对肾血流动力学的影响:ROS可使肾血管通透性增加,血管内皮功能障碍等;当血管动力学发生变化,功能异常的细胞会产生大量ROS,导致进一步的损伤。
二、肾内基质重构及肾小管间质纤维化:糖尿病及高血糖状态下,氧化损伤可使肾脏内基质构建,组织纤维化,促进DN的发生。;三、肾组织炎症的发生:糖尿病时存在的高血糖及血流动力学障碍等可损伤肾脏固有细胞,释放炎症因子和炎症介质(如肿瘤坏死因子-α、NF-κB等),加重肾细胞损伤,促进纤维化的发生。
四、足细胞损伤:高血糖可通过ROS使足细胞标志蛋白表达减少,足突消失融合;ROS亦可通过激活促凋亡因子诱导足细胞凋亡。;16;17;18;FoxO亚家族( FoxO s)是一类DNA结合区具有翼状螺旋结构的转录因子。
研究表明其可通过激活下游抗氧化靶基因如锰超氧化物歧化酶(MnSOD)及过氧化氢酶(CAT)等的表达,发挥抗氧化应激作用。;Kato等研究表明在STZ诱导的糖尿病大鼠肾皮质中FoxO1、 FoxO3a磷酸化水平增高(图A)。
研究发现在STZ诱导的糖尿病大鼠肾皮质中, FoxO1磷酸化水平升高(图B) ,肾皮质MDA含量明显增加(图C)。说明高血糖状态下肾脏氧化应激的发生可能与FoxO1抗氧化活性降低有关。;21;22;糖尿病肾病的治疗;发生糖尿病肾病的危险因素;;;; DCCTEDIC:严格控糖可延缓DN病程进展;29;30;;常用降压药物的抗氧化应激机制;生活方式干预是DN的基础治疗手段,有研究发现其在降低DN肾脏氧化应激水平方面同样具有重要作用。
DN患者连续6个月每天饮用118ml红酒后,24h尿蛋白和8-OHdG浓度降低,提示红酒的肾脏保护作用可能和降低氧化应激水平有关。;34;35;Kim MY, et al. Diabetologia, 2013,56: 204-217.;接受DPP-4抑制剂联合ARB治疗的DN患者尿蛋白和8-OHdG水平降低;氧化应激在DN的发生发展中起重要作用,降低氧化应激水平已成为治疗DN的主要目标之一。
目前关于抗氧化应激治疗DN的分子机制研究多局限于动物实验,这些研究结果最终运用于临床,将使DN患者得到更完善的治疗。;39;40
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