阿片耐药机制研究进展.docVIP

阿片耐药机制研究进展 　　疼痛是多种疾病的症状之一。阿片类制剂可选择性地抑制痛觉，用于治疗躯体及内脏疼痛。但是此类药反复使用容易产生耐药，越来越多的证据表明阿片受体激动剂可促进脊髓神经胶质的活化，引导促炎细胞因子与趋化因子的合成与释放，导致阿片耐受的产生[1]。阿片耐药的机制十分复杂，本文将就其发生机制作一综述。 　　1 阿片受体的信号转导机制 　　阿片受体分为μ、δ、κ、σ4种，每一种受体都有不同亚型。阿片受体属于G蛋白耦联受体超家族（G protein-coupled receptors，GPCRs），其可以调节神经调素与激素的生理活动[2]。G蛋白为一种三聚体，由α、β、γ三个亚基组成，α亚基上结合了一个鸟嘌呤二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），当阿片配体与受体结合之后，阿片受体发生构象改变，与G蛋白结合，GDP被鸟嘌呤三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）取代，Gα与Gβγ分离。α亚基作用于下一个效应器，例如腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）。GTP分子可以被特定的鸟嘌呤三磷酸酶（GTPase）水解，Gα重新与Gβγ结合。Gα种类很多，阿片药物多与抑制性Gα结合，导致AC活性抑制cAMP减少、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）活性增强、细胞内Ca2+浓度短暂升高、K+内流增加、L-型和N-型Ca2+通道抑制以及分裂素活性蛋白激酶活性增强等等，从而抑制各种疼痛递质（如P物质）的释放，达到镇痛作用。 　　2 耐药机制 　　2.1 受体脱敏机制 　　长期使用阿片受体激动剂会导致受体本身发生适应性变化，称为阿片受体的脱敏，包括受体与G蛋白脱偶联、受体内吞和下调[3]。阿片受体的脱敏与耐受的形成密切相关。 　　2.1.1 阿片受体下调 μ阿片受体（μ-opioid receptor，MOR）是内源性阿片类神经肽及吗啡的主要结合受体[4]。MOR可通过其总体蛋白水平下调或转录水平mRNA下调导致受体数目的下调。Meuser等观察到大鼠产生吗啡耐药后脊髓背根神经节MOR的mRNA水平下调了62%[5]。 　　阿片受体的水平和活性亦受到共价修饰的影响。阿片类反应的钝化不是简单地通过与G蛋白解耦联或是受体脱敏过程实现的。激动剂与阿片受体的结合激活包括GPCRS激酶（G protein coupled receptor kinases，GRKs）在内的蛋白激酶，同时也激活了β-抑???蛋白（β-arrestin），β-arrestin不仅促进受体与G蛋白解耦联，而且涉及受体内在化（internalization）。受体内在化可导致整个细胞水平的受体下调。 　　2.1.2 阿片受体磷酸化和内在化 大多数GPCR被配体激活之后，会被GRKs磷酸化。β-arrestin与磷酸化的受体结合可导致受体脱敏。脱敏后的受体会通过内吞作用进入胞浆内，大多数内吞的受体脱磷酸后快速返回细胞表面，可以再次进行信号转导，此过程称为受体的复敏（resensitization）。经典理论认为受体脱敏化、内在化和受体后调节是造成阿片耐药的原因。但亦有研究认为容易导致阿片受体内吞的阿片类药物不容易造成受体脱敏[6]。Roman-Vendrell[4]等发现，MOR受体内吞后的转运过程与阿片耐药及之后的复敏过程密切相关。再循环利用的MOR通过囊泡转运至细胞表面从而使得细胞对阿片类药物再度敏感，而这一过程主要通过肌动蛋白-微管细胞骨架来介导。微管与许多受体的再循环有关，而肌动蛋白则特异地与MOR的转运有关[7]。有动物实验发现当吗啡与可以促进受体内在化的激动剂（例如DAMGO，一种MOR激动剂[8]）共用时可促进吗啡诱导的受体内在化，且可以大大加强吗啡的镇痛效果；相反，如果两种都能造成受体内在化的激动剂共用时则无此现象[9]。 　　阿片受体存在GRK催化的受体磷酸化依赖和非依赖的内吞方式。有研究表明NMDA受体的激活可引起细胞内Ca2+浓度的改变，激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）可引起Giα2蛋白磷酸化而导致阿片受体的脱敏[10]。 　　2.1.3 选择性耦联 阿片受体一般与抑制性G蛋白耦联，但多数阿片制剂具有双向性的特点，低剂量时与兴奋性G蛋白耦联，大剂量时与抑制性G蛋白耦联。因此，兴奋性阿片效应上调也可能是阿片耐药产生的原因。 　　2.1.4 β-arrestin和G蛋白信号调节蛋白（regulator of G-protein signaling，RGS） 在受体内吞途径中，β-arrestin结合于GPCRs并使之从G蛋白上脱耦联是重要一环。β-arrestin与GRK磷酸化的GPCRs之间具有很高的亲和力，受体中多种磷酸化基团