细胞色素_1课件.ppt

CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，占总量的4%，但其参与代谢的药物却占总CYP 代谢药物的20 %，最具有基因多态性。 与其他的P450酶不同，CYP2D6不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内，美托洛尔、可待因的代谢速度加快，提示CYP2D6可被 生理因素诱导。 具有饱和性，药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制 底物：抗心律失常药物（普罗帕酮、美西律）、尼莫地平、卡托普利、普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、西洛他唑、三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂、阿片类、抗肿瘤药物 抑制剂：胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、氟西汀 体内美托洛尔主要经CYP2D6的代谢，胺碘酮是CYP2D6的弱抑制剂，而其代谢物去乙胺碘酮是CYP2D6强抑制剂，因此可减慢美托洛尔的代谢。 同时使用美托洛尔与胺碘酮，可导致严重的心动过缓及低血压。因此，两药合用期间，应对病人进行严密监测。 CYP3A基因亚族占人类肝脏全部P450酶和小肠中的P450酶的30%，是机体最重要的一种P450酶系。 个体酶活性差异大，但目前尚无证据表明其存在遗传多态性。 底物：环孢素、特非那丁、阿司咪唑、伊曲康唑、西沙必利、三唑仑、胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、钙离子拮抗剂、依那普利、厄贝沙坦、洛尔他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、华法林、他克莫司、逆转录酶抑制剂 P450酶功能 催化内源物质(如甾类化合物)的代谢 催化外源物质(如药物)的代谢 （结果对机体可能有益也可能有害） P450酶功能与药物的关系 P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活 氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等 人体药物氧化代谢的P450酶 属于1?4族，大约5?10种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4 P450酶的个体和种族差异（1） 许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30倍，而P450酶活性的差异是决定其差异的主要因素。 P450酶的个体和种族差异（2） 有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型(phenotype) 强代谢者(extensive metabolisers, EM) 弱代谢者(poor metabolisers, PM) 酶的基因型(genotype) PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 遗传多态性 遗传多态性是一种孟德尔遗传特性，正常群体中至少存在两种表型，每一种的频率均不低于1%。弱或慢代谢者具有纯合的常染色体隐性等位基因（常为突变的等位基因）而强或快代谢者具有杂合的或纯合的显性等位基因。一些细胞色素P450同工酶与遗传多态性有关。最为人知的多态性同工酶是CYP2D6即异喹胍羟化酶。CYP2D6基因位于第22染色体，该基因的突变会导致酶的亲和力减少或降低。5-10%的高加索人或0.9%的亚洲人的异喹胍和CYP2D6其它底物的代谢率明显降低。除了弱和强代谢者，现在还发现一组称为超快速代谢者。这组与活性极高的从基因放大而来的CYP2D6有关。 CYP2C19酶首先于S-美芬妥英(s-mephenytoin)的羟化中认识，也与遗传多态性有关。S-美芬妥英慢代谢在高加索人为2-5%，日本人为20%，非洲的美洲人为19%，非洲人为8%。 CYP2E1酶也示有遗传多态性，可影响人细胞色素基因CYP2E1 51-侧面区，（含DNA的非编码基因区，与蛋白质相互作用以促进或抑制转录）。它含有一些多态性长度限制性碎片，可影响转录或蛋白质表达的功能活性，并与酒精性肝病、吸烟引起的肝、肺癌的发展有关。 药物代谢遗传多态性的临床重要性取决于药物的活性是依赖于底物还是代谢物，以及影响药物总的消除通路的程度。异喹胍的抗高血压作用存在于药物自身而其消除取决于通路。因此，正常剂量下，弱代谢个体就有更大的可能出现明显的和长期的副作用。相反，可待因的镇痛活性是因为被CYP2D6（异喹胍羟化酶）脱甲基后形成吗啡所致。弱代谢者其镇痛效能就较低。另外，涉及代谢酶抑制或诱导的药物相互作用程度受遗传因素的影响且可以预测。奎尼丁是异喹胍羟化酶的强效抑制剂，它可使正常有效代谢变为表型的弱代谢者，从而增加潜在的副作用，有人建议在口服治疗指数窄的药物前，对病人的特定代谢路径进行表型研究。 表型以给予单一剂量的标志物后药物及其代谢物在尿内浓度比率为基础的。金雀花碱(sparteine)、异喹胍(debrisoquine)及右美沙芬(dextromethorp