疾病相关遗传位点的识别20141102PPT课件.ppt

Diabetes 2009;58(11):2616-23 肝脂肪含量（德国） J Biol Chem 2010;285(9):6706-15 I148M变异阻碍甘油三酯水解（作者团队） PNAS 2010;107(17):7892-7 PNPLA3的SREBP-1c正反馈转录调节（作者团队） Hepatology 2010;52(3):904-12 成人NFLD肝组织损伤程度（麻省总医院） Hepatology 2010;52(3):894-903 儿童NAFLD肝组织损伤程度（NIH） Hepatology 2010;52(4):1281-90 肥胖儿童/青少年肝脂肪变性（耶鲁大学） PLoS Genet 2011;7(3):e1001324 肝脂肪变性（密歇根大学） PLoS Genet 2011; 7(4):e1001374 血清可溶性ICAM-1水平（哈佛医学院） J Biol Chem 2011; 286(43):37085-93（作者团队） 蛋白功能研究证实PNPLA3特异水解甘油酯，I148M导致此水解活性受损 Hepatology 2012; 55(3):781-9 青少年NAFLD（耶鲁大学） Hum Genet 2012; 131(7):1145-52 NAFLD发生（马来西亚） J Clin Invest 2012; 122(11):4130-44 I148M转基因鼠证实PNPLA3对肝细胞TG的重塑作用（作者团队） PLoS One 2012;7(11):e50256 NAFLD发生（中国） PLoS One 2013;8(3):e58734 PSC患者的生存预后（德国） 后续研究 脂肪肝的新机制、新靶点 2. 罕见单基因疾病遗传学研究范例 罕见单基因疾病 杜氏肌营养不良、地中海贫血、Wilson病、先天性免疫缺陷 … Molho-Pessach V, Rios JJ, Xing C, et al. Homozygosity mapping identifies a bile acid biosynthetic defect in an adult with cirrhosis of unkown etiology. Hepatology 2012; 55(4): 1139-1145 遗传代谢性疾病：胆酸合成障碍 基于疾病家系的连锁分析 纯合子作图 一种特殊的连锁分析 适用于近亲结婚引起的隐性遗传病 较小的家系、较少的病患数 实验量小，定位迅速 Hypothesis 致病基因区域一定是纯合子区域 首发病例（proband） A 24-year-old Arab woman (III.14)，来自伊朗西南部Khuzestan 不明原因的肝硬化，伴有门脉高压、腹水、静脉曲张 黄疸、皮下瘀斑、脾大、轻度的足部水肿 肝功能指标：AST 67, ALT 50 IU/L, ALP 153 IU/L, and a normal GGT level (14 IU/L)，总胆红素 1.8 mg/dL (normal 0.2-1.3 mg/dL) ，直接胆红素 1.3 mg/dL (normal 0.0-0.3 mg/dL), INR 2.0 (normal range: 0.8-1.2), 白蛋白 3 g/dL (normal range: 3.4-5.4 g/dL) 腹部CT：结节性肝脏, 胃食管静脉曲张, 脾脏24 cm 肝活检：桥接样纤维化，肝小叶周围胆管异常 实验室检查排除了Wilson’s病，血色病, a1 抗胰蛋白酶缺陷以及病毒性、自身免疫性肝病 否认饮酒史 家族史调查 Her sister and a ?rst cousin died of cirrhosis (ages 19 and 6 years) and another 32-year-old ?rst cousin had a self-limited liver disorder in childhood that resolved at age 9 years The family history suggested that the affected family members were homozygous for a mutant allele inherited identical-by-descent 全基因组纯合子作图：两个患者，一个健康堂妹 全基因组范围240万个SNP分型 Human-Omni 2.5BeadChip microarray (Illumina) 候选区域筛选标准： Regions of homozygosity 3 Mb are sho