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* * 著名的B2222 II期临床试验（N=147）已经显示IM对于复发、转移GIST的显著效果，从原来中位生存期不超过12月，到IM使用后延长至57月。因此，伊马替尼是转移复发GIST的标准一线治疗 伊马替尼治疗晚期GIST IM和SU均主要经过肝代谢，细胞色素酶P450是主要的代谢酶（CYP3A4 ），患者治疗效果不佳或毒副反应明显者，应排除由于其他促进或抑制肝酶代谢药物的作用。 晚期GIST的经典的3个临床试验，均显示KIT外显子11突变的患者，伊马替尼治疗获益最显著。但对于野生型和外显子9的治疗情况的结果则有差别，但3个试验均显示野生型和外显子9对伊马替尼的治疗反应明显不如KIT外显子11突变的患者（但上述结果中并未区分IM800mg治疗中，KIT外显子9突变的患者获益情况） 与之相反，SU在治疗野生型和KITexon9突变的患者中显示了更好的治疗效果 （合共78例IM不耐受或治疗失败的GIST患者接受SU治疗后，按原发肿瘤突变类型分不通亚组，比较PFS和OS，显示KIT 9原发突变和野生型患者疗效优于KIT11突变患者，文章发表于2008年JCO杂志。） 2006年，Lancet发表了索坦有效治疗格列卫不耐受或治疗失败的GIST病人的文章，使我们对于晚期GIST的治疗有了更多选择。 中断TKI治疗，即使在该治疗失败导致疾病进展后，也会明显加快肿瘤进展的速度以及症状的恶化。因此，建议，在之前接受伊马替尼和舒尼替尼都进展的患者，为了姑息性的控制症状，应考虑之前曾经有效且耐受性好的一种药物治疗。对这样的病人，终身使用TKI，从而把TKI治疗加入到最佳支持治疗中去 为了缓解症状, BSC可以考虑重新加入TKI. 2010年ASCO也有类似报道. * 一项回顾性研究纳入69例进展期GIST患者，在伊马替尼靶向治疗后接受手术治疗，显示术前靶向治疗有效的患者术后生存获益最显著，而全面性进展的患者手术不能改善其预后；术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素 对于潜在急症的患者也是手术切除的适应证，见于显著囊性变的患者，有肿瘤破溃的风险。 复发、转移的GIST的治疗 84%的患者临床获益 中位生存时间57个月 SD患者与OR患者的生存相似 Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008?;26?:626-632 伊马替尼治疗晚期GIST 伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗 伊马替尼治疗转移复发GIST 治疗期间，应评估患者的依从性 患者依从性问题被首次纳入NCCN中(2010V2) 影响患者依从性的因素有 (患者情绪)抑郁,疾病无症状, 药物副作用, 随访次数少, 治疗的复杂和药物价格问题等 注意有无其他合并用药，与IM或SU相互作用 复发、转移的GIST的治疗 原发肿瘤的突变状态对IM以及二线SU治疗均有一定的提示意义 B2222试验，N=147 Exon 11 EORTC62005 III期试验 S0033 III期试验 GIST原发突变与IM疗效相关性： KIT exon11突变IM治疗获益最显著 KIT原发突变与SU疗效相关性 二线治疗中，GIST原发突变与SU疗效相关性： －－KIT 9突变和野生型疗效优于KIT11突变患者 Heinrich MC ,et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5352-9. PFS OS 二线治疗：舒尼替尼(索坦,SU) 用于IM耐药或不耐受的GIST患者 总体有效率：－65％ Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38 晚期GIST三线治疗选择 三线治疗选择有 临床试验, 其他选择(sorafenib, nilotinib, dasatinib), 最佳支持治疗(BSC) NCCN 2010中对于BSC有所说明, 为了姑息性的控制症状症状, 重新开始服用之前有效且能耐受的TKI也是BSC的一部分 2012ASCO进展:GIST的三线治疗 GRID study: Regorafenib三线治疗IMSU进展的GIST 2012ASCO进展:GIST的三线治疗 疾病控制率 Reg(N=133) Placebo(N=66) CR+PR+SD12w 52.6% 9.1% 客观反应率 4.5% 1.5% CR 0 0 PR 4.5% 1.5% SD(至少一次评估) 71.4% 33.3% PD 21.1% 63.6% GRID study: Regorafenib三线治疗IMSU进展的GIST, Response rate Regorafenib:突变类型与治疗反应 Primary Mutation Median PFS N Placebo