第十一篇_抗肿瘤药.docVIP

第十一章 抗肿瘤药 ????抗肿瘤药物又称抗癌药。按其作用原理和来源分为烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、抗肿瘤金属铂配合物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分。? 一、烷化剂（Alkylating agents） ????烷化剂属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用，例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。 烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。 （一） 氮芥类 ????氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式： ????R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。 ????1．氮芥类药物作用机制 脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。 ????芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。 2．盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride） ??化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。 ????为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。 ????①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。 例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)用于慢性淋巴细胞白血病。 ????②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑(Melphalan)是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲(Formylmerphan),毒性低于美法仑，可以口服给药。 ????③ 将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛 选出环磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。异环磷酰胺(Ifosfamide)是环磷酰胺的类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。 ??3．环磷酰胺（Cyclophosphamide） 化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。 ??性质： ????1．环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。 ????2．环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。 ????3．环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经β 消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。 ????用途：环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。 ????4． 异环磷酰胺(Ifosfamide) ????异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床与尿路保护剂美司纳(Mesna)配合使用，以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。 （二） 乙撑亚胺类 ????氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌(Tepa)用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。 （三） 甲磺酸酯类及多元醇类 ????甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran）化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元