华中科技大学《药理学》课件第27章组胺受体阻断药.ppt

第一节 组胺受体阻断药的分类 组胺（histamine) 自身活性物质（autacoids） 旁分泌激素（组胺、五羟色胺、PGES、TXA2、激肽和白三烯）由细胞或一组细胞分泌，直接作用于邻近细胞的介质。 Location: 皮肤、支气管粘膜和肠粘膜和脑脊液中肥大细胞及嗜碱细胞。组胺常与蛋白质结合。 Histaminergic Cells of the CNS The brain stores and releases histamine from more than one type of cell. Histaminergic fibers project to most regions of the CNS. Participate in a variety of brain functions: increase neuronal excitability, reduces seizure activity, regulates hypothalmic functions, modulates food and water intake, induces pain relieving responses Contributes to diseases: MS, Alzheimer’s, motion sickness, cerebral ischemia(stroke) Subtypes of Histamine Receptors 药理作用 H1受体 血管内皮细胞膜 Ca2+ 、 PLA2 、EDRF、 PGI2 血压 H2受体 血管平滑肌细胞膜 cAMP升高 松弛血管平滑肌 微血管扩张、毛细血管通透性增加，血液滞留在微血管 血浆 组织间隙 有效血容量强而持久降压甚至休克，同时 应用H1和H2受体阻断药 心脏：对离体心脏组胺使心房肌和心室肌收缩力增加，加速窦房结舒张期除极化，使心率加快。组胺还可以减慢房室传导，增加自律性，特别在大剂量时可诱导心律失常，除了负性传导作用主要与H1受体激活有关外，其余作用与H2受体激活有关。 第二节 H1受体阻断药 第二代H1受体阻断药抑制炎症介质释放的机制 编码炎症递质的基因是NF-KB基因，对这些炎症递质转录的调控是转录因子NF-KB最主要的功能。 组胺H1受体激动剂可以活化受体导致NF-KB的表达增加。 对组胺激发的NF-KB活性的抑制，氯雷他定 西替利嗪美吡拉敏 氯雷他定 非索非那定。 由于能够抑制NF-KB水平，可以下调NF-KB介导的多种炎症递质的释放，从而使抗组胺药具有一定的抗炎作用，而不仅仅是组胺受体的阻断剂。 偏头痛，感冒 某些有抗5-羟色胺作用的H1受体阻断药，如塞庚定、氟桂嗪可预防偏头痛发作； 某些有镇吐作用的H1受体阻断药，如美克洛嗪、布克力嗪可以减轻偏头痛时的恶心、呕吐，可与镇痛药配伍用于偏头痛。 此外，第一代H1受体阻断药常与其他药物制成复方制剂，缓解咳嗽和感冒症状。 　近来，第二代抗组胺药的用药安全问题备受关注，代表药物息斯敏已停用。虽然该类药物克服了第一代抗组胺药嗜睡、用药次数多的缺点，但随着临床上的广泛应用，也显露出许多不良反应，有些还相当严重。 1.心脏毒性 　氯雷他定自上市至1996年，心脏方面不良作用的发生情况分别为： ①心源性死亡及猝死13例； ②心脏并发症106例；心率及心律失常286例。在心率及心律失常中，常见的有心律不齐，心搏突停，室性纤颤，Q-T间期延长，室上性心动过速，尖端扭转型心律不齐和心房纤颤。可能的作用机制是阻断心肌复极化过程中一个或多个钾离子通道。 1997年4月，美国FDA决定停止特非那丁在美国市场的销售。临床上可引起上述并发症的常见的该类药物有息斯敏、特非那丁及氯雷他定。 2.体重增加 该类药物在抑制皮肤黏膜内H1受体的同时，也可抑制胃幽门部的H1受体，导致胃排空时间缩短，致使食量增多而体重增加。这种作用在不同的个体之间有较大的差异。 第二代非镇静性抗组胺药此种作用比较明显的有阿斯咪唑、氯雷他定、特非那丁和西替利嗪。 由于增加体重的根本原因在于进食量增多，所以对于需要长期服用该类药物的患者，应该告知本类药品有此种副作用，并注意在服药期间要适当控制进食量，以避免此类不良作用的发生。 3.嗜睡 第二代抗组胺H1受体类药物多不具有亲脂性，因而不易透过血脑屏障，无中枢抑制作用，多不引起嗜睡。这是第二代抗组胺药与第一代抗组胺药的重要区别，也是第二代抗组胺药在临床上广泛使用的关键。