[医学]第 20章 癌基因、抑癌基因与生长因子-2011.ppt

第 二 十 章 癌基因、抑癌基因与生长因子 Oncogenes, Anti-oncogenesand Growth Factors 人乳腺癌细胞（human breast cancer cell） 转移Metastasis 第 一 节  癌 基 因Oncogenes 癌基因的发现 1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV-RNA反转录病毒）。 1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。 1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主细胞的恶性转化。 1970年Marein证明细胞恶性转化与RSV基因组中一个特定基因src相关，该基因被命名为病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）,即v-src。 二、细胞癌基因 1. 细胞癌基因(cellular-oncogene, C-onc) 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。未激活的癌基因，促进正常细胞生长、增殖、分化、发育。 目前发现只一个基因，即c-sis。 定位：人类第22号染色体，5个外显子；编码：241个氨基酸的蛋白质（p28）；特点：与人类的血小板衍生生长因子（PDGF）有87%的同源性，可与PDGF受体结合。 细胞周期与癌 二、细胞周期的控制 （1）细胞周期的主要checkpoints有两个： 2. 对细胞周期控制点的控制 （2）cyclins （3）CDK与cyclin的相互作用 第 二 节抑 癌 基 因Anti-oncogenes 第 三 节生 长 因 子Growth factors 内分泌endocrine 1.何谓癌基因、病毒癌基因、细胞癌基因及原癌基因？ 2.癌基因产物及功能是什么？ 3.癌基因激活的方式有哪些？ 4.何谓抑癌基因？主要的抑癌基因有哪两种，其作用方式是什么？ ① 对G1/S 控制点的作用 CDK4与cyclin D结合成复合物，激活一系列的基因转录，启动DNA复制。 ② 对G2/M 控制点的作用 大多数真核细胞中： CDK1与cyclin B结合成复合物，激活caldesmon（钙调蛋白），引起核膜破裂。 许多种癌细胞的G1 checkpoint都发生了异常。 CDK1/cyclin B复合物使蛋白质磷酸化，并导致： ①核膜崩溃 ②细胞骨架识别 ③染色体浓缩 抑制细胞分裂的基因 又称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes） 功能： 抑制细胞分裂。 但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。 （在细胞分裂时必须失活） 控制细胞分裂的基因 抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene) 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 一、抑癌基因的基本概念 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 二、常见的抑癌基因 编码一个转录因子TF。 p53突变存在于多种癌（肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌等）。 50-60%的癌与p53的突变有关。 1 p53-基因组的监护人（guardian） P臂 q臂 1区 2 3 4 带 美国前副总统汉弗莱Humphrey) 在1967年发现膀胱内有一肿物，病理切片未发现癌细胞良性“慢性增生性囊肿”，未进行手术治疗。 九年后，他被诊断为患有“膀胧癌”，两年后死于该病。 1994年，用PCR技术对汉弗莱1967年的病理切片进行了p53抑癌基因检查，发现那时的组织细胞虽然在形态上还没有表现出恶性变化，但其p53基因的第227个密码子已经发生了突变。就是这个基因微小变化，使其抑癌功能受损，导致九年后细胞癌变。这说明，在典型症状出现之前的很长时间，细胞癌变的信息已经在基因上表现出来了。 290 1 120 293 175 249 248 282 273 P53的突变位点 突变 p53 + 活化的Ha-ras 野生型p53 + 活化的Ha-ras 突变+野生型p53 +活化的Ha-ras 正常 异常 正常 突变型 P53致癌 激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是P21蛋白。 P21是一个CDK的抑制因子，能与G1 期的Cdk-cyclin复合物结合，并抑制Cdk的活性（如CDK4/cyclin D），结果细胞被阻止在G1期直到DNA损伤被修复，然后P53和P21减少，细胞周期才能继续进行。 p53的作用 p53的遗传 等位基因中的一个突变就会使整个4聚体不能形成，呈显性遗传。 p53的活性形式是4聚体。只要一个单体分子有突变，就不