口服芹菜素固体脂质纳米粒制剂学及药动力学研究.docVIP

口服芹菜素固体脂质纳米粒制剂学及药物动力学研究 胡海洋，刘任，刘丹，赵秀丽，陈大为* 沈阳药科大学药学院，沈阳市沈河区文化路103号，沈阳，110016 摘要：目的：本研究对所制得的芹菜素固体脂质纳米粒的制剂学性质和药物动力学进行研究。方法：使用激光粒度仪zeta电位值X-射线衍射，体外溶出实验考察芹菜素固体脂质纳米粒的制剂学性质；以自制芹菜素混悬液为对照组，考察了鼠药动学过程135 nm；Zeta电位为-18.90 mV；测定药物在释放介质中的释放符合一级释放方程。X-射线衍射证明芹菜素在固体脂质纳米粒中以无定形形式存在。口服药动学结果表明，芹菜素固体脂质纳米粒组的平均AUC0-t为 17.337 μg h/mL，而对照组为 5.3 μg h/mL。纳米粒组的Cmax为 3.07 μg/mL，明显高于对照组的 1.544 μg/mL。纳米粒组的消除速率常数Ke较低，为0.232 h-1，低于对照组。芹菜素固体脂质纳米粒的相对生物利用度为327 %。芹菜素固体脂质纳米粒芹菜素X-射线衍射，药物动力学 1. 前言芹菜素（A）[1-3]（5,7,4’-三羟基黄酮）属于黄酮类广泛存在于伞形科植物旱芹叶；卷柏科卷柏全草；柏科圆柏叶中。芹菜素具有多种药理活性：具体表现在抗肿瘤、抗炎症、降血压、抗动脉硬化和血栓症、抗焦虑、抗菌抗病毒以及抗氧化作用等方面。近年来芹菜素的抗肿瘤作用得到人们的日益关注，其中抗乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌的作用最为显著。但是由于芹菜素的理化性质，水溶性差，生物利用度较低，在一定程度上限制了它的应用。2．仪器与试LC-10AD型高效液相色谱仪，HW色谱工作站，FA1104电子天平, Nicomp-380粒度测定仪（美国Particle Sizing Systems公司），H-100透射电镜（日立公司）TGL-16G型离心机(上海安亭科学仪器厂), 恒温水浴锅HH-S型(江苏省红旗医疗仪器厂)。芹菜素（纯度 98%南京青泽医药科技开发有限公司Pluronic F-68（德国BASF大豆卵磷脂上海太伟药业 单硬脂酸甘油酯天津市博迪化工有限公司 3. 方法 3.1芹菜素固体脂质纳米粒（AP-SLN）的制备 Pluronic F68溶解于蒸馏水水中，构成水相；称取处方量的单硬脂酸甘油酯，加热到75±2 ℃使熔融，处方量磷脂溶于芹菜素醇中，在搅拌状态下分散到熔融的单硬脂酸甘油酯中，构成油相，通氮气挥去乙醇。将水相加热到相同的温度，注入油相中，恒温搅拌，制成初乳。趁热将初乳超声，室温水冷却，过0.22 μm微孔滤膜即得。 3.2 芹菜素囊泡粒径分布 取“3.1”项下制备的稀释至一定浓度，采用LS 230激光粒度仪测定粒径及粒分布。 3.3 芹菜素固体脂质纳米粒Zeta电位的测定 取“3.1”项下制备的，稀释至一定浓度，放入比色池中，测定zeta电位值。 3.4 芹菜素固体脂质纳米粒显微形态 取“3.1.1”项下制备的适量，用3％磷钨酸染色，透射电镜下观察其粒子形态。3.5 芹菜素体外释放的测定 3.6 X-射线衍射对冻干后纳米粒考察（XRD） 3.7色谱条件Shimadzu 色谱柱(250 mm×4.6 mm)，流动相为0.1%磷酸水溶液:乙腈(体积比为45:55)，流速1.0 mL/min，检测波长312 nm，进样量为20(L，内标为水飞蓟宾（SB）。3.8血浆样品处理 mL，置于1.5 mL具塞尖底塑料试管中，依次加入400 μg/mL 内标溶液10 μL，甲醇0.6 mL，旋涡混合3 min，离心（4 000 r/min）10 min。取上清液用N2吹干，甲醇0.1 mL溶解，过滤离心后进样，进行HPLC分析，记录色谱图。将待测物与内标物的峰面积比代入标准曲线，计算各时间点样品中药物的浓度。 3.9 芹菜素在大鼠体内的药物动力学研究 取大鼠12只，随机分为两组（对照组和制剂组），实验前禁食12小时，分别灌胃上述两种制剂，剂量为20 mg/kg。，分别于给药前和给药后0.25, 0.5，1，2，3，4，6，8，12 h血眼眶取血，4000 r/min离心10 min，分离血浆按“3.”项下的方法处理，并检测，代入标准曲线，计算不同时间点的血药浓度。4. 结果 4.1芹菜素纳米粒的制备及考察 经过单因素考察、正交试验后得到制备芹菜素的最优处方，其包封率为6.48±3.5％，见图1）平均粒径为1±5.03nm，Zeta电位为-透射电镜下观察显示呈类球形（见图）结果表明，粒径图的粒径分布图图纳米粒的透射电镜照片×30,000，A，空白；B，载药) 4.2 芹菜素纳米粒体外释放 r=0.9903）。而透析袋对药物释放无影响。 ■—AP solution;▲—AP-SLN 图.3 芹菜素固体脂质纳米粒在pHPBS