病毒学第九病毒与肿瘤..pptVIP

在已发现的动物病毒中1/4的具有致肿瘤特性。 动物中，病毒是癌症的病原之一。 病毒诱发肿瘤与多种因素相关：宿主的遗传特性、性别、内分泌、免疫状态以及病毒的致癌强度等。 有的肿瘤病毒可在同一动物引起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生23种不同部位与不同组织类型的肿瘤。 有的病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，还诱发哺乳类包括猴发生肿瘤。 病毒的核酸或核酸片段也可诱发肿瘤。 同一病毒诱发的肿瘤具有共同的抗原性。 外源性病毒的特点：病毒基因组存在于被感染细胞内，从体细胞到体细胞、从机体到机体的水平传播。根据外源性病毒转化细胞的能力及致瘤时间的快慢，又可分为急性RNA肿瘤病毒和慢性RNA肿瘤病毒。 动物中绝大部分的肉瘤病毒和少部分白血病病毒都属于外源性急性RNA肿瘤病毒。 一、癌基因的概念 在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的可以导致细胞恶性转化的核酸片断。称为癌基因。根据其来源可以分为两类。 病毒癌基因、原癌基因（或者细胞癌基因） 无论病毒癌基因还是细胞癌基因被激活后均有诱导肿瘤发生的作用，所以有时候我们又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因。 2、基因易位 染色体易位在肿瘤组织中屡见不鲜，基因定位研究证明，在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位（translocation）和重排，使原来无活性的原癌基因移至某些强的启动基因或增强子附近而被活化，因而原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。 3、原癌基因扩增 原癌基因扩增（amplification）是原癌基因数量的增加或表达活性的增强，产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。 4、点突变 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱基的替换--点突变（point mutation），从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。 细胞周期检测点（cell cycle checkpoint）是指控制细胞增殖周期中的限速位点，在DNA复制和有丝分裂前，负责确定DNA合成的完整性、监控DNA复制、DNA损伤修复和阻断细胞进入有丝分裂期，精确调节细胞周期的进行，以防止增殖周期中发生错误。细胞应答DNA损伤，使细胞周期检测点被激活，导致细胞周期阻断，以修复损伤的DNA，或者通过细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡。细胞周期阻断经常发生在G1/S或G2/M交界处。 （四）癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活，导致基因表达或过表达，从而使细胞癌变，不同的癌基因激活的机制与途径不同，一般分为4类： 1、获得启动子与增强子 当逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插人到细胞原癌基因附近或内部，可以启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平。从而使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，导致细胞发生癌变。 癌基因的激活机制 抑癌基因又称为抗癌基因（anti-oncogene）或肿瘤抑制基因，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞生长、增殖的一组结构基因。 最初，通过细胞杂交实验，发现并鉴定了抑癌基因。 二、抑癌基因的基本概念 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 常见的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。 其中，Rb基因编码P105Rb转录因子，p53基因编码P53转录因子，p16基因编码一种P16蛋白。 （一）、常见的抑癌基因 （二）抑癌基因的作用机制 Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。 Rb基因的表达产物为P105Rb，在细胞内存在低磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活性型）两种类型。 不同类型的P105Rb对转录因子E2F有不同的亲和力。 （一）Rb基因的作用机制 低磷酸化型的P105Rb可与转录因子E2F结合形成复合物，从而阻止E2F启动某些在细胞增殖过程中起主要作用的基因的转录，如c-myc基因等。 高磷酸化型的P105Rb则可促使其与E2F转录因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入S期。 Rb基因失活后，其表达产物不能与E2F形成复合物，E2F处于持续激活状态，导致细胞增殖。 p105Rb的作用机制（演示） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA DNA Rb蛋白 P mRNA 人P53基因位于17P13.1，全长16-20kb，含有11个外显子，蛋白