手性药物研究进展课件.ppt

手 性 药 物 研 究 进 展? 上海医药工业研究院?俞 雄 “宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的各种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。” ——Louis Pasteur 二．手性药物开发现状 三．手性合成技术发展 四．药物开发注意问题 一．手性药物发展历史 1．手性与手性药物 手性Chirality：自然界本质属性之一 手性优择Chiral preference ——未解之谜 构成蛋白质的氨基酸都是L-氨基酸，而组成多糖和核酸的单糖则是D-单糖 手性识别——动植物——生命运动的基础 手(征)性——生命科学中的一个关键要素 90年代手性化学年代 21世纪手性药物世纪 1846 Pasteuar (+)/(-)酒石酸钠铵盐晶体――偏 振光旋转 1874 JH van’t Hoff/JA Le Bel 分子非对称性 ――光学活性――立体化学 1900 Emil Fischer 酶对底物――“锁和钥匙” Easson/stedman 对映体—－酶“三点作用” 1984 Ariens　“异构体压舱物”（isomeric ballast） 1992? FDA　“手性药物指导原则” 1994 欧盟颁布了类似的法规 手性：不能与其镜像重合 手性中心：sp3杂化 不对称性： 对映体与非对映体 手性药物（Chiral Drugs）含有手性特征的药物（单一异构体药） 2．手性药物开发意义 (1)??? 手性药物异构体间不同药理活性 对映体中的两个化合物具有相同或相近的药理活性 一个对映体有显著活性，而另一个活性很低或无活性 一个对映体具有药理活性，另一个具有毒性作用 两种对映体具有不同性质的药理活性 两种对映体具有不同的药代动力学性质 第一类：相同或相近的某一活性 平喘药丙羟茶碱、抗组胺药异丙嗪、抗心律失常药氟卡尼； 局麻剂布比卡因，R与S都有效，但S又有收缩血管作用增局麻； 肾上腺素能阻断剂噻吗洛尔，治青光眼，S可引起支气管收缩致死，R安全。 第二类：相同但强弱有差异 抗癌药环磷酰胺，S/R 为2 抗凝剂华法林，S/R为5 乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，(-)/(+)为35 麻醉镇痛剂氯胺酮，消旋物有致幻，R/S为3，S较强副作用 第三类：一有显著活性，另一活性很低或无此活性。 氯霉素：R,R抗菌；S,S无活性 肾上腺素b-阻滞剂普萘洛尔，S/R 100 (但均有杀精避孕作用) NSAID：a-芳基丙酸类 萘普生、布洛芬等S物阻断前列腺素合成酶 心得安：S为b-阻断剂，R无活性 拉贝洛尔：R,R为非选择性b-阻滞剂，S,R为a-阻滞剂，对映体活性小 第四类：具不同性质药理活性 (一)“相互补台” 利尿药茚达利酮，R 利尿，但增加血中尿酸 S 促进尿酸排泄 (二)“一举两得” 右丙氧芬——止痛药； 左丙氧芬——镇咳药 (三) “背道而驶” 巴比妥类 对中枢神经产生完全相反作用 R镇静催眠 S引起惊厥 3-PPP R对突触后多巴胺受体激动作用 S则拮抗作用 (三)“你死我活” 一个有效，但对映体产生副作用或毒性 60年代“反应停事件”沙利度胺，R催眠镇静，S强致畸 乙胺丁醇，S,R抗结核，R,R致盲 他莫昔芬，Z抗雌激素活性，治疗乳腺癌；E雌激素 左旋多巴、左旋咪唑、肉碱的D型引起粒细胞减少、呕吐和重症肌无力 (2)手性药物市场增长惊人 20%每年，世界医药市场7% 1995年：手性药物制剂556.68亿美元，原料药 108.25亿，中间体30.65亿 1996年： 729亿美元 1997年： 879亿美元 (92年预计99年500亿美元) 2000年： 占世界药物市场总额（3540亿美元） 30% 二．手性药物开发现状 新方向和热点之一，方兴末艾 手性化合物专利，70年250件，89年1200件 目前正在开发的1200个新药中，820个(68%)是具手征性的，其中610个(75%)以单一异构体形式进行开发。 94～96年世界批准新药一半以上是单一对映体，曾预测2005年上市化学合成新药中约有60%为单一对映体。 《世界手性药物选集》重要手性药物400多种(95年底前上市) 尤启东、林国强主编《手性药物研究与应用》 华维一编《药物立体化学》 张玉彬编著《