卒中后应激性溃疡的防治课件.pptx

脑血管病缺血性脑血管病出血性脑血管病应激性溃疡应激性溃疡（stress ulcer）机体在各种严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。诱发因素胃黏膜的破坏与修复防御上皮细胞紧密相连黏液、HCO-、糖蛋白保护层磷脂层破坏胃酸分泌增加（H+进入及处理）微循环障碍（收缩 瘀滞 血栓）保护性因子抑制胆汁反流入胃胃蛋白酶活化修复细胞分裂增殖黏膜内前列腺素PGs(维持血流保证防御因子作用)非甾体抗炎药胃肠道损伤机制局部刺激心、胃、肾全身反应COX-1TX2 PGI PGs PGE2花生四烯酸Asp5-8dCOX-2关节、肿瘤、损伤吡罗昔康酮洛芬舒林酸萘普生吲哚美辛布洛芬双氯芬酸剂量↑--选择性↓预防指征静止期与分泌期壁细胞的超微结构(1)(1)(2)(6)(3)(4)(5)(5)分泌期静止期(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体；(4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛胃酸的分泌迷走神经背侧运动神经核下丘脑孤束核下丘脑腹侧正中区肠神经丛系统MM2.4M3M1GECLDH2胃泌素生长抑素壁细胞H+-K+-ATP治疗目标方法及药物药物目标方法抑酸药抗酸药血小板及凝血酶原复合物内镜下止血维持治疗4-6W积极处理基础疾病加强胃肠道监护（PH监测 粪便隐血）尽早肠内营养出血：PH6常用药物质子泵抑制剂奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑兰索拉唑埃索美拉唑制剂10mg20mg40mg*40mg40mg*10mg15mg30mg20mg40mg40mg*用法用量20-80mgqd-bid40-80mgqd-bid10-40mgqd-bid15-30mgqd-bid20-80mgqd-bid生物利用度30-64%77%52%85%达峰时间0.5-3.51.9-2.52-51.5-2.2分布容积0.31-0.340.13-0.170.39-0.46半衰期0.6-10.9-1.90.50.2-0.28剂量线性非线性线性线性线性蛋白结合率95%98%97%96%PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)PPI的吸收PPI的活化过程—酸积聚和酸活化PPI的活化----酸积聚5min10 hr壁细胞PPI的活化—酸活化PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的‘静止泵’无作用PPI的活化不同PPI间的pKa可逆不可逆不同PPI对质子泵作用位点的比较与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点PPI作用消退的三种机制3天达最大效应机制1：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3 ：重新合成新的质子泵Cys 822难以解离 半寿期54h质子泵的循环再生过程影响PPI作用的因素药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)肝同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异造成药物之间疗效差异的原因药剂学过程(稳定性/崩解/释放)药动学过程(ADME）药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)药剂学因素 口服制剂的胃不溶性是关键不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线losec奥美拉唑累积溶出浓度pH值(μg.ml-1)P0.01pH值中国药学杂志 2003；38：360-363.PPI---代谢CYP2C19遗传多态性磺基5-o去甲3-羟3A43A42C19OmpPanRab3A42C193A4非酶2C192C195-羟磺基磺基去甲-硫醚去甲羟磺基OmpPanLanRabEso埃索美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective)细胞色素P450代谢物细胞色素P45027%94%5- 羟基2C1946%4%2C195-氧-去甲基埃索美拉唑R-OMP3A43A427% 2%砜CL*int tot= 42.5CL*int tot= 14.6*(ml/min)/mg protein?bel?, et al. 2000.PPI作用的优化用药问题PPI吞咽困难者可否液饮服Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药静脉制剂互换配伍优化给药pH4时间%100806040200不进早餐早餐后15min早餐服药优于不进早餐服药 OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差~25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmaco