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Anti-HA Glycoforms Drive B Cell Affinity Selection and Determine Influenza Vaccine Efficacy 抗血凝素糖形驱动B细胞的免疫亲和力选择并决定流感疫苗效力 Taia T. Wang, Jad Maamary, Gene S. Tan, Stylianos Bournazos, Carl W. Davis, Florian Krammer, Sarah J. Schlesinger, Peter Palese, Rafi Ahmed, and Jeffrey V. Ravetch 概要 有保护作用的疫苗可以通过免疫复合物（ICs）中人体各处高度变异的B细胞抗原受体(BCR)的选择作用诱导出高免疫亲和力的使抗原失活的抗体。这表明Fc-Fc受体(FcR)参与抗体免疫亲和力的成熟过程，同时由免疫复合物中免疫球蛋白G(IgG)亚类和Fc多糖结构决定。三价流感病毒疫苗诱导抗血凝素IgG亚类和Fc多糖的调控，同时唾液酸Fc多糖(sFc)的丰富度可以预见疫苗反应的质量。我们发现sFcs通过结合II型FcR CD23来驱动BCR免疫亲和力选择，从而上调活性B细胞上受抑制的FcγRIIB。这提高了BCR信号的阈值需求，使得B细胞选择出更高免疫亲和力的BCR。有sFc、血凝素(HA)、ICs参与的免疫诱导出保护性的、高免疫亲和力的IgG来对抗HA的保守追踪（？）。这些结果显露了一条新奇的、内源的，使免疫亲和力趋于成熟的，可被用于通过唾液酸免疫复合体参与的免疫过程诱导出高免疫亲和力的、使抗原完全失效的抗体的通路。 介绍 IC-FcR相互作用促成了一大批需要疫苗诱导的、保护性的、成熟的抗体反应的细胞过程，包括把抗原运送到生发中心的高效运输，滤泡辅助性T细胞的活化，以及高免疫亲和力的B细胞的选择。确实，FcR发出信号对于保持正负信号的平衡，达到最适免疫应答的极致，大体上是尽责的。两种基本类型的FcR已被识别：I型FcR是免疫球蛋白超家族的成员，包括FcγRI，II和III，II型FcR是C型凝集素家族的成员，包括DC-SIGN和CD23.任一信号臂（？）的摄动均会导致抗体免疫亲和力和外周耐受的改变。IC-FcR相互作用可以引起活化、抑制或调节的细胞信号，取决于FcRs引发的模式，而这是由IC内部FcR结构域的结构决定的。Fc的结构反过来受到IgG亚类和Fc多糖的组合方式调节。 IgG抗体在人体中以四种亚类的形式存在(IgG1-4)，血浆中IgG1含量最丰富，IgG2-4含量依次降低。这是由本研究的十位成年健康志愿者的基准（预接种）抗凝血素IgGs的亚类分布显示出来的。每个亚类按照其结合-活化比分布：抑制的I型FcγRs，以及IgG1和IgG3有着最高的活化受体亲和力。 Fc多糖是一种复杂的，通过N-键连接在IgG每条重链的Cγ2结构域内Asn-297上的双触角结构，它的存在对所有的Fc-FcR结合作用都很必要。核心的Fc七糖结构可以通过加上特殊的糖单位（海藻糖[F]，乙酰氨基葡萄糖[N]，半乳糖[G]和唾液酸[S]）修饰；这些修饰是动态的，作用是通过调整Fc结构调节IC-FcR相互作用，进而调节IgG分子生物活性。在基线上，大部分IgG的Fc糖形都是“中性”结构，由海藻糖的存在和唾液酸的不存在决定。sFc存在，丰富度约5%-20%；去岩藻糖基化的糖形也被发现，丰富度约5%-15%。该分布是由本研究的病人群体的抗血凝素IgG1上的基准Fc糖形结构揭示的。 生物学上Fc糖形结构最重要的修饰是唾液酸化和岩藻糖基化：唾液酸的存在会抑制I型Fc受体结合，而海藻糖的存在会促进与活化的I型FcγRIIIa的结合。只存在唾液酸是Fc-II型FcR结合的决定因素。唾液酸化有着增强Cγ2结构域构象灵活性的效应，使Fc表现出更“封闭”的构形，从而使II型FcR的结合位点暴露出来，同时相对地降低结合I型FcR的可能性。因此Fc多糖唾液酸化代表了一种通过Fc构造在开放和封闭间的交替调节免疫球蛋白类的感受器活性，从而分别调节Fc与I型还是II型FcR结合的机制。针对这种一分为二的乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)修饰的研究展示了提高I型FcγRIIIa免疫亲和力的可能性；然而，去岩藻糖基化是强FcγRIIIa结合的一种更有潜力的决定因素。只向分杈的Fc的一臂或两臂加半乳糖不影响FcR结合，但是很重要，因为半乳糖苷化是唾液酸化的一个先决条件。 IgG的Fc结合特异性从I型转变成II型FcRs可造成显著的体内效应，对sFc丰富度清晰的调控可能是一种基本的自我平衡的过程。增强II型FcR信号的一个已知结果是抗炎，一个典型例子就是大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的抗炎治疗。IVIG中的sFcs通过结合固有