肺纤维化发生假说课件.pptVIP

肺间质纤维化 许知礼 肺间质纤维化 1、肺间质纤维化发生假说 2、肺间质纤维化药物治疗 3、其他 肺间质纤维化发生假说 1、炎症假说 2、生长因子假说 3、上皮-基质假说 药物治疗 一、抑制炎症反应 1）糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤 机制：减少炎症细胞的渗出、调节免疫反应；减 少各种细胞因子的合成活化 2）白三烯抑制剂或脂氧化酶抑制剂 机制：抑制白介素所介导的炎症反应 3）大环内酯类抗生素（红霉素/阿齐霉素） 机制：抑制炎症反应、调节免疫；抑制肺泡内中性粒细胞的趋化聚集抗氧化作用 正常肺3种细胞的交互作用 纤维化过程中3种细胞交互作用 二、抑制上皮细胞损害或损伤后参与修复的因子 1）卡托普利 * 减少肺泡隔及支气管周围的胶原沉积，抑制肺泡上皮细胞的凋亡和纤维性增殖 2）角质化细胞生长因子（KGF） * 刺激II型肺泡上皮增殖，增加保护肺泡上皮细胞的表面活性蛋白的表达。 3）N-乙酰半胱氨酸（NAC） * 增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受自由 基损伤 超氧化物歧化酶（SOD） 三、阻断细胞因子 1）肿瘤坏死因子（TNF-α）： * 诱导肺纤维细胞的增殖分化 * TNF-α基因敲除小鼠对博莱霉素、二氧化硅、石棉等致肺纤维化物质的敏感性降低 2） TGF-β 四、抗纤维化药物 1）吡非尼酮： * 对H2O2、-OH等活性氧族的直接清除 * 抑制肺部急性炎症反应 * 抑制TNF-α、TNF-β、PDGF、抑制NF-Κb活化 * 抑制博来霉素诱导的肺部TGF-β和前胶原mRNA的高表达 其他 其他抑制肺成纤维细胞增殖和诱导成纤维细胞凋亡的药物 1、洛伐他汀：诱导肺成纤维细胞的凋亡 2、舒拉明：拮抗多种促纤维化发生的因子的产生 3、反义基因疗法等 Acute Exacerbations in IPF 1、Worsening of dyspnea within a few weeks (1mo) 2、newly developing diffuse radiographic opacities 3、worsening hypoxemia :a decrease in PaO2≥of 10 mmHg or PaO2 /FiO 2＜300); 4、absence of infectious pneumonia, heart failure, and sepsis * * 成纤维细胞 上皮细胞 巨噬细胞 KGF HGF IGF-I PGF PGE2 促进 抑制 凋亡的上皮细胞 成纤维细胞 巨噬细胞 肌成纤维细胞 活动性纤维化 活性TGF-β PDGF CTGF TNF-α IL ANG TIMP 主要分泌途径 非主要分泌途径 TGF-β Chemotaxis of fibroblasts and macrophages Surfactant synthesis by type II cells ECM synthesis by fibroblasts、type II cells Fibroblast proliferation Cellular affinity for ECM components ECM degradation by MMPs fibroblasts、macrophages 、type II cells: secretion of mesenchymal growth factors Lung fibrosis 3) 单核细胞趋动蛋白1（MCP-1） * IPF患者血清及肺泡灌洗液、肺活检标本中均增高 * MCP-1基因缺陷小鼠应用致纤维化药物后TNF-α水平较野生型小鼠减低，肺纤维化程度减轻 4) 血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂： * PAF具有促进单核-巨噬细胞产生多种炎症因子的作用，如TNF-α、IL-1、IL-6等，促进肺纤维化的发生 2）干扰素γ1b（INF- γ1b） * 抗细胞增殖、抑制免疫反应及纤维化作用 * 通过信号传导子及转录激活子（STAT-1）途径拮抗TGF-β诱导的信号传导和胶原沉积 3）干扰素β（IFN-β） * 体外试验证明：可以减少肺成纤维细胞增殖 * 抑制成纤维细胞胶原合成