第2章_机体对药物的作用－药动学 南阳师范学院药理学课件.pptVIP

Pharmacology药理学 药动学是研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。ADME 药动学过程简图 药动学研究的意义 可作为药效学和毒理学研究的借鉴； 也是指导新药开发研究，进行先导化合物的设计与筛选，以及申报临床研究或进一步申报生产所必须提交的重要资料； 还可为确定适应症，选择给药途径、剂型，优化给药方案等临床应用提供参考依据。 生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜等的总称。 基本结构：主要由蛋白质与磷脂质双分子层所组成。 生物膜的特性 跨膜转运的方式 药物转运模式图 指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度的一侧。 其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。浓度梯度越大，扩散越容易。 当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。 不消耗ATP，不需要载体。 简单扩散：又称脂溶扩散(lipid diffusion)，指脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。大多数药物的转运方式属简单扩散。 药物的脂/水分配系数愈大，在脂溶层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。 扩散速率R与药物的扩散常数D’、膜的面积A以及药物的浓度梯度（C1-C2）成正比，而与膜的厚度X成反比。其中最主要的因素是浓度梯度。 R=D’·A(C1-C2)/X 简单扩散 影响药物简单扩散的最主要理化特性就是药物的溶解性和解离性。 多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，易扩散。 非解离型药物的多少取决于药物的解离常数Ka和体液的pH值。 pKa为解离常数的负对数 举例 (1) 水杨酸 (弱酸性) pKa =3.4 胃液 pH =1.4，血浆 pH =7.4。药物经口服用： 根据 10pH–pKa=[A–]/[HA] 胃中 101.4 –3.4 = [A–]/[HA] = 10-2 =1/100 血中 107.4 –3.4 = [A–]/[HA] = 104 = 10000/1 结论：在胃中酸性药物[A–]少，[HA]多，药物易于从胃向血液转运。在血中酸性药物[A–]多，[HA]少，药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。 (2) 苯巴比妥(弱酸性) pKa=7.4 根据10pH–pKa=[A–]/[HA]，当尿液为碱性时，pH值大于pKa，[A-]增多，即[解离型]多，重吸收减少，药物排泄加快，故中毒时需碱化尿液。 一般规律 弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。 在生理pH值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，被动扩散快。 强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，而难于吸收。 一般规律 改变溶液的pH值可明显影响弱酸性和弱碱性药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。 如弱酸性药物在pH值低的溶液中解离度小，容易转运，也就是药物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收。 弱碱性药物与之相反，在pH值高的溶液中解离度小，容易被吸收。 2、滤过(filtration) 滤过：又称水溶扩散(aqueous diffusion)，是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水转运到低压侧的过程。滤过是指有外力促进的扩散，如肾小球滤过等。 （1）分子量100 （2）直径膜孔 （3）分子量100的极性分子、O2、CO2等气体可通过 （4）尿素、乙醇等也可通过。 3、易化扩散(facilitated diffusion) 易化扩散：又称载体转运(carrier transport)，通过细胞膜上的某些特异性蛋白质－通透酶(permease)帮助而扩散，不需供应ATP。 特点： （1）需要载体，即通透酶 （2）不需要ATP （3）由高浓度侧向低浓度侧转运 （4）有饱和现象和竞争性抑制现象 例:葡萄糖 红细胞, 胆碱 神经末梢 离子通道蛋白(ion channel protein) 膜上存在多种离子通道蛋白，可分别选择性地形成Na+、K