青蒿素 pt课件.ppt

Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin 抗疟药物青蒿素的连续流式合成 符晓婕 Anti-Malaria Drugs 主要内容 简介 理化性质 青蒿素的合成 工业生产装置 疟疾仍然是一个主要的全球性健康问题，每年约有一百万人死于这种疾病，这种致命的疾病主要是由恶性疟原虫引起的。 青蒿素( artemisinin) 是目前最有效的治疗耐多药疟原虫疾病的一种药物，尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点, 已成为世界卫生组织推荐的药品。 简介 2011 年9 月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。 拉斯克－狄贝基临床医学研究奖 这一医学发展史上的重大发现，每年在全世界, 尤其在发展中国家, 挽救了数以百万计疟疾患者的生命。 青蒿素的抗疟研究 早在数千年前，中国人民已经知道了用艾草治疗疟疾。现代药理研究证实，青蒿素之所以能治疗疟疾，其作用机制是通过它与疟原虫中的高铁成分结合后，发生化学反应，产生可以破坏细胞膜的“自由基”，从而使单细胞疟原虫死亡。 疟原虫 分子式： C15H22O5 　　 分子量： 282.33 　　 物理性状：无色针状晶体，味苦。 　 溶解性： 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油 醚中可溶解，在水中几乎不溶。 　　 熔点： 156-157℃ ( 水煎后分解） 青蒿素结构式 青蒿素基本性质 青蒿素空间结构示意图 青蒿素的合成 青篙素是从菊科植物青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，也可以先提取青蒿中含量较高的青蒿酸，或在工程酵母中生产，然后半合成得到。然而，依赖于培养的青蒿限制药物的供应，则大大提高了成本。 青蒿酸是一种理想的生产青蒿素的原料。不过, 青蒿酸转化为青蒿素对化学家是一个艰巨的挑战。因为高产、可扩展性和低成本的生产过程非常复杂。 本文中连续合成的二氢青蒿酸是通过氢化青蒿酸转化来的，或在工程酵母发酵中产生，最后生成青蒿素。中央的反应是一个连续的光化学转化反应涉及一个单线态氧诱导的烯反应和三重态氧的加成，这引发了包括必要的内过氧化物集团的级联反应。 从技术讲这种简单、高效、低成本的合成在连续流动过程中具有扩展性，并且不需要隔离和净化中间体 。 结合工程酵母中生产的青蒿酸，目前疟疾的药物通过半合成确保青蒿素的稳定供应大大降低了成本。 青蒿酸是一个双环的分子，缺乏结构的复杂性，赋予青蒿素抗疟疾活性。一株酿酒酵母已设计，以生产大量的青蒿酸。 青蒿酸转化成青蒿素涉及一系列具有挑战性的步骤。 由于太复杂的技术对传统的间歇式反应器和严格的成本大规模生产是不可行的。 光化学反应系统中单重态氧的使用是受限制的，因为光只可以穿透有限的液体距离通过光敏剂的吸收, 如Beer–Lambert定律。 比尔郎伯（ Beer–Lambert ）定律是吸收光度法的基本定律，表示物质对某一单色光吸收的强弱与吸光物质浓度和厚度间的关系。将郎伯 -比尔定律应用于测量粉尘浓度 、化学原料的分析等。 随着反应容器体积的增加，这个问题逐渐恶化，大大减少了这个转化的效率和产量。 最近，我们发现光诱导单线态氧的产生可以实现对制备规模连续流动反应器，通过简单包装管道，使反应物绕流一盏有冷却装置的灯。 照明完整的解决方案是高效的，因为管是恒定的，直径较窄，并且是靠近光源。这样通过持续延长反应时间，产量会越来越大，（而不是增加反应容器的体积）。 流动化学额外的标志是更好地控制反应参数，如反应时间，温度，质量的转移，搅拌。 该二氢青蒿酸（2）转换成青蒿素（6）中，使用的光是价格相对低廉且对环境无害的，这在连续流动反应器的改造是非常具有吸引力的。 方案1中显示了用于该转化的反应序列。我们的挑战是通过三步光化学反应诱导将2二氢青蒿酸氧化为青蒿素（6），甲酸-介导的氧化（氧 - 氧键的裂解）三重氧气的氧化 。对每个步骤调查研究，最终，将反应序列作为一个单一的连续流动式化学反应进行，不要求中间体的纯化。 首先，2二氢青蒿酸光氧化成三烯丙基氢过氧化物3，20 mL体积的设备包括聚全氟乙丙烯（FEP）的管光化学反应器，该反应器含有450W中压水银灯，冷却至25℃。多种混合成分的溶剂，适量的氧气、气体压力以及流率，以确定最佳的条件。 为了防止火灾，不易燃的，大量的卤代溶剂是必需的，二氯甲烷（毒性小）是首选。 2溶液中加入二氯甲烷（2.5 mL、min ）（1）由一个VapourtecR2C+泵和氧气（5 mL、min1）是由一个交付质流控制器，连接