调节性T细胞与乙型肝炎病毒感染研究进展.docVIP

调节性T细胞与乙型肝炎病毒感染研究进展 　　中图分类号：R512.62 　　文献标识码： A 　　文章编号： 1005-0019（2013）01-0031-04 　　【摘要】根据来源可将调节性T细胞分为天然调节性T细胞和获得性调节性T细胞，其表达多种特殊标志物，如CD25、CD127、Foxp3等，其中最具特异性的是Foxp3。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者体内的调节性T细胞的频率升高，与HBV DNA载量、HBeAg呈正相关，并且能抑制HBV抗原特异性CTL的增殖和分泌细胞因子，在慢性乙型肝炎的发病中起重要作用。 　　【关键词】 调节性T细胞；标志物；乙型肝炎病毒 　　20世纪90年代中期，Sakaguchi等[1]在研究中发现了一种表达白细胞介素2受体α链（即CD25）的CD4+T细胞，这就是现在所指的调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）。随后对调节性T细胞的研究，揭示了调节性T细胞在维持自身免疫耐受、器官移植、过敏性疾病、肿瘤免疫、感染免疫等免疫病理过程中起着重要作用[2]。人体感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）后的结局，取决于宿主的免疫反应，涉及多种机制[3]，其中也包括调节性T细胞。近几年来关于调节性T细胞在HBV感染中的作用的研究有许多进展，进一步阐明了HBV感染的免疫机制。 　　1调节性T细胞的分子标志物 　　目前认为调节性T细胞的产生有两种途径[4]：一是在胸腺内发育而来，二是从外周的非调节性T细胞诱导分化而来。胸腺中产生的调节性T细胞称为天然的调节性T细胞，主要在预防病理性自身免疫反应及维持内环境的免疫平衡中发挥重要作用；而外周诱导的调节性T细胞称为诱导的或适应性T细胞，是在外周特定的抗原提呈方式和细胞因子环境下由非调节性T细胞诱导分化而来，在微生物感染及移植免疫中起作用。虽然调节性T细胞可以简单地被描述为具有免疫抑制活性的T细胞，但是对于如何鉴定调节性T细胞，哪些标志物可作为其鉴定的金标准却还未有统一的意见。 　　最初对调节性T细胞的鉴定仅仅是依赖于CD4+CD25+表型，但静止状态下低或不表达CD25的效应T细胞，激活后CD25表达显著升高，并且即使在未被激活时，也可有部分非调节性T细胞表达CD25。通常CD4+CD25+ Tregs经TCR激活后持续表达高水平的CD25，而活化的非Treg T细胞，CD25表达水平相对较低[5]，因此有部分学者认为高表达CD25可作为鉴定Tregs的良好标志，但不同个体的细胞，其CD25表达水平是不同的。至今，何种水平的CD25表达为高水平，并没有明确而统一的规定，若标准过高，则会将大量Tregs排除在外，标准过低又会将大量的非Tregs纳入，因此仅以CD4+CD25+ 作为判断Tregs的标志物是不够的。 　　随后的研究发现转录因子Foxp3（forkhead box P3）在Tregs的形成及其功能的发挥中起着决定性作用。Foxp3的表达极大的影响了Tregs的表型及功能[6]，Foxp3基因的变异会引起自然Tregs的缺失及功能障碍，并且会导致自身免疫性疾病及炎症紊乱性疾病。而幼稚 T细胞Foxp3的异位表达会使它们分化为Tregs，并且具有与天然Tregs类似的表型及功能。例如用逆转录病毒将Foxp3转导入幼稚T细胞后可抑制其白细胞介素2、白细胞介素4、干扰素γ等细胞因子的产生，并且会上调诸如CD25、CTLA-4及GITR等Tregs相关分子的活性及表达[7]。对鼠天然Tregs Foxp3靶基因的研究显示：Foxp3调节那些与TCR信号转导途径、细胞因子产生及编码Treg表面功能相关分子等有关的分子基因[8，9]，因此，Tregs的功能及表型很大一部分是取决于Tregs表达的Foxp3。在人类，几乎所有的CD4+CD25high细胞都是Foxp3+细胞，并且那些中度甚至是低度表达CD25的CD4+细胞中也有很大一部分是Foxp3阳性，而CD4+CD25-细胞几乎都是Foxp3阴性的。目前Foxp3是多数学者公认标志。 　　最近发现的CD127分子即T细胞的白细胞介素7受体α链，也可作为鉴定Treg的良好的细胞表面标志物。Liu等[10]采用多参数流式细胞检测分析了10例健康志愿者外周血单个核细胞 CD4、CD127、CD25和Foxp3的表达，发现CD4+CD127LO/-CD25+中，平均高达86.6%（67.4%～93.6%）表达Foxp3，而CD4+CD127+CD25+、CD4+CD127LO/-CD25-、CD4+CD127+CD25-细胞中平均表达率只有22.9%（11.5%～39.2%）、25.5%（14.8%～39.5%）、1.8%（1.0%～3.3%），随后又