难治性哮喘诊断与治疗..pptVIP

难治性哮喘诊断与处理 菏泽市立医院呼吸科 胡 青 定义与临床表现 (一) 定义 目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。欧洲呼吸学会（ERS）和美国胸科学会(ATS)分别在1999年和2000年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素，甚至口服激素仍不能获得较好的控制的哮喘。ERS还指出，难治性哮喘应该是排除患者用药依从性问题并去除导致哮喘恶化等因素后，经6个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。2006年版全球哮喘防治创议(GINA)指出，难治性哮喘患者通常对糖皮质激素的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。具体讲，这类患者经GINA推荐的第4级治疗方案，即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗，仍不能达到一种可接受的控制水平。但是GINA没有对第4级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘进行说明。 以上ERS和ATS的专家共识和GINA对难治性哮喘的定义，其核心是强调“难治性”，这与目前多数哮喘患者经过以吸入激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。由此可见，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。 本共识将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。 临床表现类型 1、激素依赖性/抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。 过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”，又称为“激素依赖性哮喘”。 2、脆性哮喘：分为两型。 Ⅰ型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼吸(PEF)仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作； Ⅱ型的特点是哮喘控制良好的情况下，突然发作致死性的哮喘发作。 3、致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。 病理和病理生理学 炎症机制：难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。 （1）嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。。 （2）中性粒细胞型：这类患者表现为中性粒细胞侵润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。 （3）少炎症细胞型：还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。 气道重塑：难治性哮喘存在气道重塑。气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子，如表皮生长因子（EGF）、TGF-β、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等的释放，这些因子可促进气道上皮-间质营养单位过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。 遗传因素：哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控。 可以推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一。目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多，多认为与受体基因突变及多态性有关。 激素反应性：对于激素抵抗性哮喘，激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量，也不能抑制气道黏膜IL-4和IL-5的mRNA表达。原发性激素抵抗性哮喘为遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关。继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关，其中由细胞因子诱导的继发性激素抵抗也能伴有遗传多态性。 导致哮喘难以控制的危险因素 依从性差：这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。主要表现： （1）不按书面治疗方案的剂量和疗程用药； （2）不能客观、正确地评估和监测自己的病情； （3）不能正确使用药物吸入装置； （4）不能定期来医院复诊； （5）擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。 呼吸道感染：儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。 上气道病变：鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症（OSAHS）在难治性哮喘患者中十分常见。 （1）鼻炎/鼻窦炎：约有80%的哮喘患者合并过敏性鼻炎/鼻窦炎，其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，尤其是鼻窦炎。可能的机制有： ①鼻-鼻窦-支气管反射。鼻-鼻窦黏膜