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SGK在中枢神经系统疾病中的研究进展 【关键词】信号转导 　　摘要:血清和糖皮质激素调节蛋白激酶（SGK）是一个与蛋白激酶B（PKB.AKT）等第二信使蛋白具有极高的同源性的丝.苏氨酸（Ser.Thr）蛋白激酶。调节机制与其他蛋白激酶显著不同，SGK除了受磷酸化.去磷酸化调节外，还存在快速转录水平上的调节机制。它可能作为多种细胞信号转导通路和细胞磷酸化级联反应的一个功能性交汇点，参与离子通道调节、细胞增殖、分化、存活及凋亡的信号转导，在中枢神经系统发育、神经元变性、凋亡过程中起重要作用。本文就SGK的结构、功能及其在中枢神经系统疾病中的研究进展作一综述。 　　关键词:血清和糖皮质激素调节蛋白激酶（SGK）;信号转导;中枢神经系统疾病 　　血清和糖皮质激素调节蛋白激酶（serumandglucocorticoid-regulatedproteinkinase，SGK）是1993年Webster等在研究con8.hd6大鼠乳腺癌细胞时，通过糖皮质激素诱导转录表达的差异筛选发现的。当细胞受糖皮质激素或血清刺激时，SGK基因在30min内表达迅速升高5～10倍，故将其命名为血清和糖皮质激素调节蛋白激酶（SGK）。该酶基因全长2.4kb，编码一相对分子质量为500000的蛋白激酶，从酵母到人类呈高度保守，在各种哺乳动物组织和细胞系中均有表达［1］。近几年的研究表明，SGK同绝大多数蛋白激酶的调节机制不相同，它可能是多种细胞信号转导通路和细胞磷酸化级联反应的一个功能性交汇点，除了被糖皮质激素、血清、盐皮质激素诱导外，还可被高渗、低渗、紫外线照射、热休克、缺血、外伤等多种应激因素诱导激活，在调节离子通道、细胞体积、细胞增殖、细胞存活和凋亡的信号转导中起重要的作用［2］。 　　1SGK的结构 　　SGK属于丝.苏氨酸（Ser.Thr）蛋白激酶中的AGC组蛋白激酶亚家族成员（cAMP依赖的蛋白激酶A，PKA;cGMP依赖的蛋白激酶G，PKG;PKC），AGC由氨基端（N末端）、中间催化结构域和羧基端（C末端）3部分组成。虽然SGK缺少PH（pleckstrinhomology，PH）结构域，但它的结构与蛋白激酶B（PKB.AKT）具有高度的相似性，尤其是它的催化结构域与PKB.AKT有54%的同源性，与PKB.AKT一样特异性识别RXRXX（R代表丝.苏氨酸残基，S.T）这一基序。更令人感兴趣的是，与PKB.AKT一样，SGK也有两个特异性Ser.Thr调节位点，一个是位于其催化结构域的活化环上的Thr256，另一个是位于C末端的Ser422，与PKB.AKT的Thr308、Ser473极其相似。因此，很多AKT的底物目前发现也是SGK的底物，如糖原合成激酶-3（GSK-3）、Forkead转录因子成员FKHR-1、Bcl-2家族中的促凋亡成员BAD、Raf、IKK、CREB等，但是SGK与AKT磷酸化底物的位点不全相同，例如两者都能磷酸化FKHRL-1的THr32，SGK使FKHRL-1的ser315磷酸化，AKT磷酸化ser253［1-2］。 　　2SGK的调节机制 　　与目前已发现的绝大多数蛋白激酶一般只受翻译后调节显著不同的是，SGK还存在转录水平上的快速调节。研究发现，SGK受多种不同的信号转导通路在转录水平上快速调节。SGK除受糖皮质激素、盐皮质激素、血清及促性腺激素快速诱导转录表达外，SGK的mRNA和蛋白还受其他因素在转录水平上的快速调节，如胞外高渗、低渗、紫外线照射、热休克、缺血、外伤等多种应激因素。除了快速的转录调节外，SGK还受翻译后的磷酸化.去磷酸化调节。当细胞受到表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等刺激时，SGK通过磷酸化.去磷酸化方式在数分钟内快速被激活。SGK半衰期很短，主要通过与Nedd4-2相互作用，泛素化后被26S蛋白酶降解［3］。研究发现，同PKB.AKT一样，SGK也参与磷脂酰肌醇3激酶（PI-3K）信号转导通路，它也是通过磷酸肌醇依赖性激酶（PDK）来将其特异性调节位点磷酸化而激活。尽管SGK同PKB.AKT有很多相似性，但也有许多不同点，PDK1的PIF基序是激活SGK所必须的，位于SGKC-末端的疏水结构域中的Ser422残基被磷酸化后与PDK1的PIF基序的疏水槽结合，促进PDK1作用于Thr256残基，从而完全激活SGK［2，4］，而PKB.AKT的激活可以不依赖PIF基序;PKB.AKT的表达多是组成性表达，SGK的表达更多受外界刺激影响而诱导性表达。目前认为SGK与PKB.AKT作用相似，是为了相互补充从而更好地调节机体功能［5］。 　　3SGK的功能 　　初步研究发现，SGK具有下列功能。 　　3.1调节离子通道的功能S