仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究--谭海松2011.11.27.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 成品药有效期的确定 稳定性好的药品一般以长期试验结果来确定有效期 综合加速试验和长期试验结果进行统计分析 如三批统计分析结果差别较小,取平均值为有效期 如统计分析结果差别较大,取最短的为有效期 稳定性的测试频率 长期试验 第一年: 每三个月测一次 第二年: 每六个月测一次 第二年以后: 每年测一次 加速试验 六个月时间: 至少测三次,包括起始点和第六个月的点. 稳定性的测试时间和有效期 贮存条件 (°C/%RH) 测试时间 (月) 1 3 6 9 12 18 每年 结束 5 ? ? T ? T ? ? T 30/65 or 25/60 ? T T T T T T T 40/75 ( T ) T T ? ? ? ? ? 50 T T ? ? ? ? ? ? 光照试验 T ? ? ? ? ? ? ? 有效期 6 12 12 18 24 30 +12 结束 测试完成时间 测试时间 (月) 完成时间 (天) 1 14 1 - 3 21 3 28 稳定性测试样品的选择 最少采用三批样品 采用一定规模生产的样品 能够代表大规模生产条件下的产品质量 合成路线 配方 包装 稳定性测试样品生产规模的要求 口服固体制剂:片剂,胶囊等 10000个制剂单位 大体积包装的制剂:静脉输液 稳定性试验所需总量的10倍以上 哪些变化需要重测原料药的稳定性 改变合成路线 改变合成过程中最后的纯化步骤 改变大规模生产的步骤 改变分析方法和规格要求 哪些变化需要重测成品药的稳定性 不同的制剂和配方 改变主要添加剂的比例 改变生产步骤,生产设备和生产地 改变药品的包装 稳定性研究的特点 周期长 样品选择较严格 重测率高 成本较高 稳定性研究的参考文献 ICH Q1A- Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1B- Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q3- Impurities FDA 483 举例 Your firm invalidated analytical data without any scientific justification Your investigation attributes an unknown peak to injector contamination but this peak was not present in previous system suitability or sample injections Your corrective action addresses product disposition but does not address how to prevent reoccurrence of the OOS result FDA 483 举例 Stability failures were attributed to inexperienced analysts when expert analysts repeated the results and obtained passing results. The batch was released on retest data without justification for ignoring the original results. The Quality Unit was unaware of the original failing results. Laboratory investigation and corrective actions were not completed in a timely manner. FDA 483 举例 Some reagents, buffer solutions, reference compound, and water used for analysis, present in the laboratory area, were not appropriately labeled, were expired or carried no expiry date. Refrigerator does not have temperature recorder for 24 hours. SO