苯并咪唑乙酰肼衍生物的合成及生物活性分析-synthesis and biological activity analysis of benzimidazole acetyl hydrazine derivatives.docxVIP

第一章先井衍生物的合成及应用研究进展U吕井亦称联氨，分子式为NH2NH2，其氮上的一个或多个氢原子可被炕基、芳基、先基、先肢基、硫肢基、烯肢基等取代生成取代井类化合物。从结构上看，井类化合物中,两个具有孤对电子的氮原子是通过。键直接相连,尽管它是一个较弱的碱,但该官能团却表现出较高活性的亲核性质。这是因为当井中的一个氮原子在反应中作为进攻原子时，邻位氮原子上不论其上连接何种基团，它均可使进攻氮原子的亲核活性大大提高，这种使邻位氮原子的亲核活性提高的现象称之为α-效应(Eq.1)。α-效应的产生可能是由于井类作为亲核试剂同任一亲电试剂反应时，N-N键中的一个氮原子供出双电子和亲电试剂中的碳成键，另一对处在邻位氮上的孤对电子对该过渡态起稳定作用。故此，井表现出特殊的反应活性，能与烯经、快经和烯快化合物、α,自-不饱和酣、α-二酣、自-二酣、饱和或不饱和的腊类和丙二腊、丙烯腊衍生物、四氨乙烯、酣腊及氨基圣、氨基乙酸乙醋等发生化学反应，生成更具有实用价值的有机化合物。NN+CXNNHCX+orNNNN+e(1)由于NH2NH2分子自身具有很高的反应活性，其分子不同位置和不同数目的氢原子被不同或相同取代基取代得到结构各异的井类化合物。当NH2NH2分子中的氢被先基取代所得的产物统称为先井类化合物。先井由于自身的结构特征决定了它在有机合成，特别是杂环构筑中有着不可替代的地位，成为合成很多具有实用价值化合物的U体。通常情况下，可根据先基取代联氨分子中氢数目的多少将先井分为单先井，双先井和多先井。最常见的为单先井和双先井，一般情况下，单先井通过进一步的先化反应可得到双先井。1.先井的合成方法1.1.醋与水合井反应醋与水合井(或井)反应是得到先井类化合物最基本、最常用的方法之一，通过此法，可以得到取代基各异的取代先井化合物。其反应条件是在溶剂(如乙醇)中回流至反应完全，时间为5小时，如在反应体系中加进某些催化剂(如Al2O3)则反应更快。醋与水合井也可以在无任何溶剂和催化剂的条件下回流进行，但其反应时间长达70小时。例如，结构简单的乙先井，可以在不同条件下[1]，由乙酸乙醋与水合井或井反应获得(Scheme1)。CH3COOC2H5+NH2NH2H2OAnhydrousethanolCH3CONHNH2+C2H5OH+H2OCH3COOC2H5+NH2NH2H2OAl2O3AnhydrousethanolCH3CONHNH2+C2H5OH+H2OCH3COOC2H5+NH2NH2CH3CONHNH2+C2H5OHCH3COOC2H5+NH2NH2H2O70hCH3CONHNH2+C2H5OH+H2OScheme1在实际合成过程中，有时起始物往往不是醋而是竣酸，这时一般都是将竣酸转化为醋，然后再与水合井反应。陈文杰等[2]将氯化亚tV滴加到邻氯苯甲酸和乙醇混合物中,反应生成邻氯苯甲酸乙醋。后者以乙醇为反应介质和85%(质量分数)水合井反应生成邻氯苯甲先井(Scheme2)。OOOHSOCl2,CH3CH2OHOCH2CH3ClClNH2NH2H2OC2H5OHONHNH2ClScheme2李为民等[3]以L-谷氨酸为起始原料合成L-谷氨酸甲先井(Scheme3)，并通过实验法，优选出制备L-谷氨酸甲先井最佳物料比、反应温度和时间。Scheme3吴文士等[4]在BlattG.合成法基础上，经过适当的改进，将α-甲基毗院氧化成皮考林酸，然后醋化，井解，先井化得到N-苯甲先皮考林先井(Scheme4)。NCH3+KMnO4COOHNC2H5OHNCOOC2H5NH2NH2H2ONCONHNH2(C6H5CO)2OScheme4OCONHNHCN1.2.先氯与井溶液反应此反应[5]为合成先井类化合物另一种最常见方法，其条件是在0~10C的温度范围内，以甲苯、二氯甲炕或乙酸正I醋为溶剂(文献报道以二氯甲炕居多)，将20%(或10%、30%、50%)的NaOH溶液与先氯同时滴加到50%的井溶液中。加完后,继续低温或升到室温(视反应底物的活泼性而定)。有时为了防止底物变质而在N2的保护下进行(Scheme5)。OCR1Cl+NH2NHR2O2SolventCNHBaseR1NRHScheme5+HCl为了寻求新的含毗哇双先井类先导化合物,谭成侠等人[6]用4-取代-1-甲基-3-乙基-5-毗哇甲先井与取代苯甲(乙)先氯进行缩合反应得到了10个1-毗哇甲先基-2-芳基先井类化合物(Scheme6)。EtXR+CH2COClEtXOH2RNNNCNHNHCCNCCH3ONHNH2Scheme6CH3O陈卫强，金桂玉[7]用POCl3和季戊醇为起始原料经过多步反应得到1-氧代-2,6,7-三氧杂-1-磷杂双环[2,2,2]辛炕-4-甲先氯，该先氯化合物在三乙肢存在下