[工学]制药工程学ppt讲稿.ppt

3 化学合成药物的工艺研究 3.1 概述 3.2 反应物的浓度与配料比 3.3 反应溶剂和重结晶溶剂 3.4 反应温度和压力 3.5 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 3.6 试验设计及优选方法 3.1 概述 合成工艺路线的设计和选择之后，要进行工艺条件研究。 （1）合成工艺路线可由若干个合成工序组成， 合成工序包含若干个化学单元反应和后处理; 后处理:产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。 （2）对化学单元反应进行小试（实验室水平）研究， 目的:优化和选择最佳工艺条件； 为生产装置划分生产岗位做准备。 （3）药物制备过程:化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 “一勺烩”工艺：多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序； 本章讨论的具体内容： 研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。 （1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 化学合成工艺研究过程:探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。 （2）化学反应内因:指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等 是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据 （3）化学反应外因:即反应条件，是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应T与P、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。在化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多 ∴r和产物分离、纯化等常成为合成药物工艺研究的难题。 （4）催化剂 现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。 化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 （5）反应时间及其监控 反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。 （6）后处理 ∵药物合成反应常伴随着副反应∴反应完成后，需要从副产物和未反应原辅材料及溶剂中分离出主产物； 分离方法:如蒸馏、过滤、萃取、干燥等。 若乙酸和乙醇的最初浓度各为CA及CB，经过t时间后， 生成物乙酸乙酯及水的浓度为x，则该瞬间乙酸的浓度为（CA－x），乙醇的浓度为（CB－x）。 按照质量作用定律，在该瞬间： 在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的量极少；在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势; 但按照化学平衡移动原理，设法将水除去，可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度。工业生产:利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠。 式中，-dC/dt —反应物氯苯或硝酸的消耗速率。 将两式相除则得(dx/dt)/(dy/dt) = k1/k2，将此式积分得x/y = k1/k2。 说明:级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数与反应物浓度及时间无关。不论反应时间多长，各生成物的比例一定。 例如:上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35:65=1.0:1.9。对这类反应，不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例；但可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。 一般，反应物浓度↗，反应速率↗设备能力↗溶剂用量↘但有机反应存在副反应，反应物浓度↗ 副反应速率↗ ∴应选择最适宜浓度。 例如:在吡唑酮类（3-1）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应： ∴苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生。 （2）当生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度  时，则应增加其配料比。最适合配料比应在收率较高，同时单耗较低的某一范围内。例如:磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC，3-2）是一个重要的中间体，其收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸的浓度比。 氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对ASC（3-2）生成越有利。如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为1.0：4.8时，ASC的收率为84%；当分子比增加到1.0：7.0时，则