盐酸右美托咪啶的神经保护作用.ppt.pptVIP

盐酸右美托咪啶的神经保护作用 分子药理学 神经保护作用 体内模型的研究 体外模型的研究 神经保护机制 对儿茶酚胺释放的影响 对谷氨酸兴奋性毒性和胞内钙离子浓度的影响 神经元凋亡坏死 星型胶质细胞 咪唑受体 大部分临床用的α2肾上腺素受体激动剂，包括Dex，都包含能与咪达唑仑受体结合的咪达唑仑环结构。有证据表明α2肾上腺素受体激动剂的部分作用是通过咪达唑仑受体的活化介导的。 大脑中的很多区域，如大脑皮层，表达咪达唑仑受体亚型I2受体。皮层I2受体在星形胶质细胞中比较显著，它们的初级亚细胞存在于线粒体膜上。 Khan ZP et al. Anaesthesia 1999 * * 右旋美托咪啶（Dex）是α2肾上腺素受体激动剂，广泛用于重症监护、麻醉及术后过程。它具有很好的镇静作用，且又不产生呼吸抑制。同时还有镇痛和降血压的作用。 而右旋美托咪啶的另一个功能—神经保护作用也受到了越来越多的关注。 尽管大量的实验可以提供充分的证据证明Dex的神经保护作用，但是对它确切的机制依然还是不明了。 本文旨在探讨右旋美托咪啶的神经保护作用的可能机制。 α2肾上腺素受体是G蛋白偶联家族中的成员，存在中枢及外周神经系统的突触前和突触后。当受体结合了内源性或外源性的激动剂，就会使G蛋白结构改变，抑制腺苷酸环化酶（Ac）和磷酸激酶C（Pc）的激活，从而抑制了钙离子内流，并激活钾离子通道的开放，钾离子外流，这一过程导致膜超极化。 α2肾上腺素受体相关的可能作用机制 激活交感神经末梢和去甲肾上腺素能神经元突触前α2肾上腺素受体能抑制去甲肾上腺素的释放。激活中枢神经系统突触后α2肾上腺素受体能抑制交感活性，产生低血压、心动过缓及镇静作用。 临床上常用的α2肾上腺素受体激动剂都有咪唑环结构，能和咪唑受体结合相互作用，可能参与介导了它们的临床作用。 ?2 /?1 药物 选择性 右旋美托咪啶 1,600 咪达唑仑 1,200 可乐定 220 分布半衰期(t1/2α): 6 min 分布容积 (Vss): 118 L 清除率: 39 L/hr 清除半衰期(t1/2?): 2 hours 94%Protein Bound Dexmedetomidine 6% Free Blood Brain Barrier Blood Brain Wernet et al 在研究中发现，在鼠不完全脑缺血模型中，用胆碱能抑制剂六甲双胺进行神经节阻滞能减少脑损伤。而静脉注射去甲肾上腺素和肾上腺素能逆转这种保护作用。由此推测交感兴奋会加重脑部损伤。 之前确有研究证实了儿茶酚胺对大脑纹状体部位的有害作用。 假设：能减少儿茶酚胺释放的物质就可以逆转儿茶酚胺的毒害作用。 Wernet et al. Anesthesiology 1990 Globus MY et al. Neurosci Lett 1988 最初证实Dex神经保护效应的是Hoffman WE 的实验。 他在实验中发现大鼠缺血前30分钟腹腔注射不同浓度（10-100μg/kg)右旋美托咪啶能显著降低血浆儿茶酚胺浓度，改善行为学症状，并且有浓度依赖。 应用α2肾上腺素受体拮抗剂阿替美唑则会抵消美托咪啶的作用。 Hoffman WE et al. Anesthesiology 1991 Maier et al. 在兔短暂性缺血后用了小剂 量的Dex ，使其血药浓度维持在 4ng/ml。这也显著降低了大脑皮质层的损伤。 更为重要的是， Dex不会改变动物血压、心率、呼末二氧化碳及体温等生理参数。 这说明Dex的保护作用是直接作用于神经系统，并没有通过循环中的次级改变。 Maier et al. Anesthesiology 1993 缺血和癫痫造成的细胞损伤有相似的特点，就是脑不同部位对损伤的易感性不同，有些部位表现出易损，有些部位则不然。这可能跟兴奋性氨基酸的毒性有关。 红藻氨酸是一种谷氨酸盐受体激动剂，注射红藻氨酸会造成癫痫发作及海马部位的神经损伤。Halonen et al. 的研究发现Dex能保护海马CA1和CA3区的神经细胞，并能抑制红藻氨酸造成的鼠神经系统的进一步损伤。在实验中他们还发现Dex呈U型剂量效应曲线，说明较低浓度（5μg/kg）Dex更有保护效应。 与之类似的是Kuhmonen等人的实验，他们在沙鼠短暂性脑缺血模型中证明了Dex对延迟性神经损伤的保护作用，发现也是呈U型剂量曲线，较低浓度的Dex对海马CA3区和齿状回门区更有保护效应。 Halonen et al. Brain Res 1995 Kuhmonen et al. Ane