第08篇核苷酸代谢Fen.pptVIP

二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶碱 1-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶 PPi 核苷磷酸化酶 胞嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氢尿嘧啶 H2O CO2 + NH3 β-丙氨酸 胸腺嘧啶 β-脲基异丁酸 β-氨基异丁酸 H2O 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TAC 肝 尿素 甲基丙二酸单酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖异生 嘧啶核苷酸的分解代谢特点 胞嘧啶脱氨基转变成尿嘧啶 尿嘧啶还原成二氢尿嘧啶，并水解开环，最终生成NH3，CO2及β-丙氨酸，产物易溶于水 嘧啶代谢可生成尿素 嘧啶代谢可进入三羧酸循环 嘧啶代谢较少引起临床问题 嘧啶核苷酸代谢相关疾病 I型乳清酸尿症涉及乳清酸磷酸核糖转移酶（OPRT）或乳清酸核苷酸脱羧酶缺陷 酶的活性障碍，导致血中乳清酸堆积，尿嘧啶核苷酸合成减少、胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成也受影响，RNA和DNA合成不足 临床上应用胞苷和尿苷能获得较好的疗效 II型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状比较轻 Clinic application The key enzymes as the target of therapy Anti-metabolism drug design 本章重点 基本概念：从头合成、补救合成途径，核甘酸的生物学功能。 合成原料、元素的来源，反馈调节、生理意义 合成的基本规律。 分解代谢的规律和基本产物 抗代谢物的机制和应用 （三）嘌呤核苷酸的相互转变 IMP AMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP GMP NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NADPH+H+ NADP+ NH3 （四）脱氧核糖核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基） dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP 二磷酸脱氧核苷 NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 NADP+ NADPH + H+ 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 S S 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD) 脱氧核苷酸的生成 亚基R1, R2 核糖核苷酸还原酶的调控 substrate Positive effector Negative effectors CDP ATP dATP, dTTP,dGTP UDP ATP dATP, dGTP ADP dGTP dATP,ATP GDP dTTP dATP 别构调节 （五）嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等 竞争性抑制－干扰/阻断核酸合成－－抗肿瘤作用 次黄嘌呤 (H) 6-巯基嘌呤 (6-MP) 6-巯基嘌呤(6-MP)的结构 6-MP磷酸核糖化生产6-MP核苷酸，抑制IMP转变成AMP及GMP 6-MP竞争抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，阻止补救合成途径 6-MP核苷酸与IMP相似，可反馈抑制PRPP酰胺转移酶，干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成 氨蝶呤（aminopterin）甲氨蝶呤（methotrexate， MTX） 竞争性抑制二氢叶酸还原酶 使叶酸不能还原成四氢叶酸 使嘌呤分子的2、8位碳原子不能合成 氮杂丝氨酸azaserine 与谷氨酰胺结构类似 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黄嘌呤 （H） PRPP PPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） GMP = = PRPP PPi 鸟嘌呤(G) 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 MTX MTX 目 录 二、嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸 核苷 核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶 碱基 1-磷酸核糖 嘌呤碱的最终 代谢产物 AMP GMP H （次黄嘌呤） G X （黄嘌呤） 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 痛风症 组织中尿酸浓度过高导致尿酸盐晶体形成，沉积于肾或关节软组织，引起组织异物炎性反应，即痛风。 可能涉及HGPRT，PRPP激酶，谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶（GPAT）、葡糖-6-磷酸酶（G6PC），黄嘌呤脱氢酶（XDH） 可能是一种多基因病 痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 N7 C8 第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Pyrimidine Nucle