医学毕业论文--Hedghog信号通路和肿瘤发生.docVIP

PAGE \* MERGEFORMAT 1 Hedghog信号通路与肿瘤发生 【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 　　0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。 1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族 果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。 Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。 Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。 1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体， 具有二种功能， 一是与Hh结合， 二是抑制Smoothened(Smo)。 在人类中Patched基因有两个同源基因， Ptch1、 Ptch2， 分别编码Ptch1、 Ptch2蛋白。 Ptch2细胞内的氨基和羧基端结构域与Ptch1不同， 包括在羧基端区域缺少150个氨基酸残基。 1.3 Smoothened（Smo）蛋白 Smo基因编码一个有1024个氨基酸组成的蛋白质，它的作用是Hh信号的转换器。Smo蛋白有7个疏水跨膜区，1个细胞外氨基端区域和1个细胞内的羧基端区域。Smo蛋白具有一些与G结合蛋白受体的相似性，与蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。当没有Hh蛋白时，Ptch通过下游信号抑制Smo。当Hh蛋白结合到Ptch时，Smo可以上调下游基因表达[1]。 1.4 Patched和Smoothened之间的关系 关于Patched和Smoothened(Smo)之间关系有四种解释: (1) Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调整下游信号。(2) 假设是Hh通过引起Ptch/Smo复合体分裂来激活Smo。(3) Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活。(4) Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被激活[2]。 1.5 Cubitus interruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Sufu)的复合体 在果蝇中具有锌指结构的Cubitus interruptus(Ci)基因是脊椎动物中Gli基因家族的同源基因，它们所编码的蛋白在Hh通路中起着关键作用。 Ci是一种155kDa有5个锌指结构的蛋白质。它有两种形式，一种是截去75kDa的抑制剂，另一种是全长155kDa的催化剂。结构上有Sufu结合区(SF)，锌指DNA结合区(ZF)，核定位信号(NLS)，分裂点，核输出信号(NES)，磷酸化点(P)，Costal2(Cos2)结合区(CORD)，CREB结合蛋白区(CBP)。将155kDa的Ci水解成75kDa的Ci需要将Ci磷酸化。 Gli基因家族最初是在人类恶性胶质瘤中扩增GLI1时被确认的。 GLI1、 GLI2、 GLI3均有5个保守的锌指结构， 锌指间由组氨酸半胱氨酸连接。 在脊椎动物中三种不同的Gli蛋白代替了果蝇中的Ci蛋白， 这样可以在目标区域产生更为复杂的反应。 Ci或Gli与Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Suf