TGF―βSmad信号通路在糖尿病肾病上皮细胞向间充质转化中作用.docVIP

TGF―βSmad信号通路在糖尿病肾病上皮细胞向间充质转化中作用 　　【摘 要】转化生长因子-β（TGF-β）是糖尿病肾病发展中的一个关键介质，已知TGF-β通过激活它的下游介质Smad2和Smad3发挥生物学效应，并被抑制性Smad7负调节。大量证据支持TGF-β和其下游的Smad信号在糖尿病肾病肾纤维化的发展中的作用。上皮细胞向间充质转化（EMT）是糖尿病肾病肾小管间质纤维化的基本病理。本文旨在总结TGF-β/Smad信号通路在糖尿病肾病发生发展的机制及作用，为糖尿病肾病的治疗策略提供理论依据。 　　【关键词】转化生长因子-β； Smad ；糖尿病肾病； 上皮细胞向间充质转化 　　【中图分类号】R69 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）10―0032―02 　　糖尿病肾病作为糖尿病的一个主要并发症，已逐渐成为终末期肾脏病的主要原因。它的发病机制是多因素的，确切的机制仍不明确。目前已提出的几种机制包括晚期糖基化终末产物（AGEs）产生的增多，多元醇通路的加强，蛋白激酶C的活化，和氧化应激的增强[1]。其中，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的激活在糖尿病肾病的发展中起关键作用[2]。体外研究证明高糖和AGEs诱导细胞外基质（ECM）的产生 ，同时降低ECM的降解[2]，均是TGF-β依赖性的[2]。来自1型或2型糖尿病动物模型的结果进一步表明TGF-β是糖尿病肾病的一个重要介质[2]。另外，在实验性和人类糖尿病肾病中均观察到了Smad2/3的激活[2]，意味着肾脏Smad2/3的激活在糖尿病肾病的发病机制中发挥关键作用。大量研究支持TGF-β/Smad信号通路在糖尿病肾病发病机制中的重要性。 　　1 TGF-β/Smad信号通路 　　纤维化过程中起主要作用的TGF-β1，是抑制ECM降解同时促进ECM产生的一个关键介质[3]。所有生物效应由Smad依赖性路径通过其下游介质激活Smad2和Smad3介导。与其II型受体连接后（TβRII），TGF-β1激活TGF-βⅠ型受体（TβRI）激酶。这个过程导致Smad2和Smad3的磷酸化。 Smads分为3类，受体调节的（R） Smads（Smad1，2，3，5和8），共同的（CO）Smads（Smad4）和抑制性（I）Smads（Smad6和7）[4]。磷酸化的Smad2、Smad3和Smad4形成低聚体复合物，之后这种Smad复合物移位到细胞核内并调节靶基因转录[5]。 　　Hui等人的研究揭示在TGF-β介导的肾纤维化中Smad2和Smad3的确切作用[6]。EMT中TGF-β1针对性的调控基因大多数依赖Smad3的转录调节。最近研究证明在血管紧张素Ⅱ诱导的近端肾小管EMT也是Smad3依赖性的[7]。在单侧输尿管梗阻的模型中，从肾小管上皮细胞删除Smad2显著促进纤维化[8]。在对TGF-β1的反应中，肾小管上皮细胞Smad2表达的衰减也促进纤维化标记的表达。同样，在糖尿病和高血压条件下的肾和心血管纤维化由Smad3介导 ，但被Smad2 抑制[9]，表明Smad2和Smad3在调节TGF-β靶基因中可能发挥互补作用。在缺少Smad3基因表达的1型糖尿病啮齿类动物模型中，糖尿病肾损害的抑制支持Smad3可能在糖尿病肾病中发挥关键作用[10]。 　　TGF-β/Smad信号通路被严格调控以保持细胞内的平衡。这种保障机制保护细胞免受不必要的TGF-β应答，并被抑制性Smads负调节[11]，抑制性Smads（Smad6和Smad7）抑制R- Smad磷酸化，通过阻止它们到达TBRI，和/或通过促进受体复合物的降解。多个研究表面，Smad7的过度表达可以抑制Smad2/3的激活和肾纤维化和炎症[11]。在1型糖尿病肾病的啮齿类动物模型中也发现，Smad7在DN的发展中的保护作用[12]。另一发现进一步支持该观点，与野生型小鼠相比，Smad7基因敲除小鼠发展了更严重的糖尿病肾损害，因为这些小鼠有更高水平的尿白蛋白排泄、肾纤维化和肾炎症反应[12]。增强的TGF-β和NF -κB信号通路的激活是发生在缺少Smad7的糖尿病小鼠中增强的肾纤维化和炎症的机制。相反，通过超声微泡介导技术将Smad7基因导入糖尿病大鼠肾脏中显著降低了微量白蛋白尿，TGF-β/Smad介导的肾纤维化和NF-κB驱动的肾脏炎症反应的发展[12]。 　　越来越多的证据表明，糖尿病肾病也是一种炎症性疾病，Smad7的损耗有助于糖尿病炎症的发展，作为NF-κB信号传导通路激活的结果。在病理学条件下，Smad7的损耗归因于E3泛素连接酶的激活[11]。肾脏Smad7的损耗不仅导致TGF- β/Smad3-介导的肾纤维化，而且还通过激活NF -κB依赖性炎症反应加强肾脏炎症[12]。