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临床联合用药机制研究探讨 　　[收稿日期]2014-07-27 　　[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项（2009XZ09520-030）；中国中医科学院自主选题项目（ZZ0808016） 　　[通信作者]*王连心，副研究员，博士，研究方向为中医诊疗规范化及疗效再评价，Tel：（0103316，E-mail：wanglianxin_tcm@126.com 　　[作者简介]谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：（0103316，E-mail：datamining5288@163.com 　　[摘要]联合用药在临床真实世界广泛存在，是中药上市后再评价的重要部分及内在要求，包括从临床真实世界出发，评价联合用药的合理性、有效性和安全性；联合用药体内代谢成分及机制研究；联合用药的风险/效益评估和成本-效益卫生经济学评价等。该专题已对冠心病、中风、失眠、抑郁症、病毒性肝炎、带状疱疹、银屑病、异位妊娠等内科、皮肤科、妇产科疾病的临床联合用药进行示范研究，同时提出构建临床联合用药多学科研究联盟，探索出一套中西药联合应用评价及机制探讨的模式，有助于推动中医学术发展，提高服务能力和水平。 　　[关键词]联合用药；真实世界；临床评价；创新联盟 　　联合用药（drug combination）是指为了达到治疗目的而采用的2种或2种以上药物同时或先后应用[1]。近年来，我国心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病等慢性非传染性疾病呈持续上升和年轻化的趋势，已经成为我国城乡居民的主要死亡原因并带来沉重的医疗负担。结核、艾滋、肝炎等重大传染病发病率居高不下，SARS、甲型H1N1流感等新发传染病不断出现，传染病防控形势依然十分严峻。许多重大疾病包括常见多发病仍然缺乏经济有效的防控办法和诊治手段，对于这一类复杂性疾病，很难用一种药品实现全部的治疗目的，因而，联合用药在临床真实世界中普遍而广泛的存在，对临床联合用药的研究既是上市后再评价不可忽略的重要内容，又是其不可回避的内在需求。联合用药的模式主要有西药-西药联用、中药-西药联用、中药-中药联用等。例如活血化瘀类中药与阿司匹林、氯吡格雷等联用抗血小板凝集，益气扶正类中药与化疗药联用抗肿瘤，清热解毒类中药与抗生素联用抗感染等[2-9]。 　　早在《神农本草经》的中药理论“七情”思想，除单行外，本身就是一种联合用药[10]。从现代药理来看，无论是体外相互作用还是体内相互作用，总的说来联合用药结果有2种：一是使原来的效应增强，即协同作用（synergism），二是使原有的效应减弱，即拮抗作用（antagonism）。其中，协同作用中又分为相加作用和增强作用，拮抗作用中又分为相减作用和抵消作用 [11]。中药在临床实践中一直发挥着“高效低毒”、不可或缺的作用，随着国内中西药物种类的不断增多，中西药联用较为广泛[12-16]，不仅提高临床疗效，降低不良反应；还缩短住院天数，节省卫生资源，其效果已得到医学界的普遍认可。那么，联合用药有着怎样的科学性、合理性和有效性、安全性？药物之间相互作用的“量”与“时”对风险与效益评价有怎样的影响？联合用药在患者体内生物转化过程中有怎样的代谢特点和怎样的机制？以上都将成为临床联合用药研究的关键问题，为明晰这些问题，需从多个角度综合论证。 　　第一，要进行联合用药的临床评价。临床问题既是联合用药研究的起点，又是落脚的重点。临床评价包括使用合理性的评价、有效性的评价及安全性的评价。对于合理性，要评价其是否按照说明书规定的适应病症、用法、用量、药物相互作用及配伍禁忌等应用。对于有效性，既应该评价症状改善等主观指标，更应该引入国际通用的客观指标。对于安全性，需考虑两方面的问题，一是联合用药用于患者后，多种药物组分或成分在体内相互作用是否产生毒性，二是联合用药在有效性方面起到相加或增强的协同作用后，是否加重安全性问题，如活血化瘀药联用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板凝集药品后，在加强抗血小板凝集疗效的同时，会不会加大出血风险？联合用药临床评价的文献研究、真实世界回顾数据分析和前瞻性研究相结合，可为其提供一套方法体系，只有形成一套涵盖评价内容及质量控制方法的规范与标准，才能使结果真实可信。 　　第二，要进行联合用药的生物转化研究。每种药品都有其成分特点、药物代谢动力学规律曲线以及作用靶点和通路，那么，2种及2种以上的药品联合应用后，经患者体内生物转化，会形成怎样的代谢成分？间隔不同时间服用后，分别有怎样的代谢成分改变？靶点和通路随之怎样改变？网络药理学、人体群体药代动力学[17]、以及代谢组学、基因组学等技术方法都可以借鉴到此类问题的研究与解决中；临床聚焦后但难以开展的问题，也可与基础实验室探索相结合。 　　第三，要进行联合用药的效益与风险