药物设计学第七讲关于受体.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * （三）配体分子活性的评估 对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部分评价最佳的配体分子进行下一步的结构优化或合成。 （四）配体分子的合成和活性测试 选择评价最佳的配体分子进行合成，并且测定其活性，经过几轮循环，发现新的先导化合物。 * 全新药物设计的一些重要程序 全新药物设计方法出现的时间虽然不长,但发展极为迅速, 最早的全新设计方法为GRID ，然后各种方法应运而生，现已开发出一批实用性较强的软件,其主要软件有LUDI 、Leapfrog 、SPROUT、 Builder 等，其中LUDI最为常用。 * 理想的程序和方法应该满足以下标准： （1）容易使用，最好利用图形界面，产生的结构有直观性，而且界面便于用户使用。 （2）操作快捷，最好是交互式实时操作，因而能够在短时间内探索并评价更多的设想。 （3）生产的分子结构应在化学和生物学上是合理的，有意义的，不应有不稳定或者不存在的基团，并且要能够合成。 （4）能够产生多样性的结构，即不生成一种结构类型，理想的结果是生成宽阔的配体空间，从而在化学上有挑选和优化的余地； （5）生成的先导物应对受体或酶有较高的亲和力； （6）对各种受体都有操作性，能够处理各种形状、大小和化学性质的结合部位，可以处理金属离子等，也可处理受体配体间的共价键。 * 全新药物设计正处于发展的阶段，已经有了很多算法，但每一种算法都并非完善，或多或少存在着各种局限性，在很大程度上人的经验因素在药物设计中占有很大的比重，目前面临的主要问题有： （1）片段和蛋白的柔性 （2）和分子对接的程序一样，全新药物设计的方法也缺乏一种完善、有效的评价方法来评估配体，现有的打分方法都存在着各自的缺陷和局限性 * （3）设计过程中只考虑受体和配体的作用，无法考虑药物复杂的作用机制 （4）可能设计的基团在化学和生物上不稳定，再者难于合成 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 名称 构象搜索方法 结合评价方法 速度 Flex X (Sybyl) 片段生长法 半经验自由能 快 LigandFit(Cerius2) 蒙地卡罗模拟 半经验自由能 快 Glide (薛定谔软件) 系统搜索 半经验自由能 一般 Gold 遗传算法 半经验自由能 快 Affinity（InsightII) 蒙地卡罗/MM/MD 分子力场 慢 AutoDock 遗传算法 半经验自由能 一般 Dock 片段生长法 分子力场 快 ICM-Dock 随机全局优化 半经验自由能 快 Fred (openeye) 系统搜索 半经验自由能 快 * 对接方法的应用 估算配体和受体之间的结合能力 虚拟筛选 先导化合物的优化 组合库设计 全新药物设计 预测蛋白配体复合物 理解配体和受体的结合模式 * 分子对接计算的注意点 小分子问题 起始构象对对接结果有一定影响 ?对接时应以代谢物的结构进行 ?对分子进行加电荷和加氢处理 蛋白质问题 ?如何选择合理的蛋白质活性位点 对接问题 ?搜索结合模式的正确性、对接的效率、评分的正确性 ?采用多个软件进行评价，减少结合模式搜索误差 ?定量指标，需要结合分子动力学进一步评价 分子对接用于虚拟筛选的具体流程 第一步，受体模型的建立： 蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库中直接下载使用：/pdb/index.html 也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得。 1）大分子结构获取 虚拟筛选的实现步骤 2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要 一种是直接从配体－受体复合物结构中抽出； 选择口袋有两种方式： 如果没有复合物结构，则需要根据生物功能如结合、突变等实验信息来手动选择结合部位。 第二步，建立小分子数据库 二维结构用结构转换程序如CORINA、CONCORD实现三维结构的转化。 建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用于对接程序。 第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。 对接操作就是把每个小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构像和位置，使之与受体有最佳的结合作