IL_12在再生障碍性贫.pptVIP

* * 巨噬细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用及雄激素对凋亡的影响 导　师：张伟华 学生 ：王月红 　　目录 　一、立论依据 　二、研究目标 　三、研究内容 　四、研究方法 　五、技术路线 　六、拟解决的关键问题 　七、可行性分析 　八、创新之处 　九、预期研究结果 　十、研究计划及进展 立论依据---研究意义 再生障碍性贫血（aplastic anemia ,AA，简称再障）是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征。环孢素A（CsA）和雄激素（Adr）治疗AA有效。 多项研究表明，AA是一种免疫介导的造血功能衰竭疾病。AA患者骨髓中巨噬细胞是增高的，其在AA中的作用究竟如何，确切机制尚未明了。Adr适用于慢性AA，它是否在巨噬细胞诱导的细胞凋亡中起作用，目前研究较少。故本实验重在探讨巨噬细胞在AA发病中的作用及Adr在AA治疗中是否还存在抑制凋亡作用，有助于我们进一步探索AA的发病机理及Adr作用于AA的原理。 立论依据－－－现状分析一 １、国内外对于AA的发病机制研究的焦点主要集中在： 　（１）Ｔ淋巴细胞亚群分布及功能异常 　（２） 造血细胞凋亡增加 　 (一) T淋巴细胞亚群分布及功能异常 IL-12 IFN-γ IFN-γ Th0细胞 Th1细胞 　Th2细胞 1、 T淋巴细胞亚群分布及功能异常 IFN-γ TNF-α 细胞凋亡增加 CD34+细胞 2、 (二) 造血细胞凋亡增加 激活的T淋巴细胞 IFN-γ TNF-α CD34+细胞 造血细胞敏感性增加 CD34+细胞大量凋亡 立论依据－－－现状分析二 　　　　巨噬细胞在免疫应答和机体防御机制中起重要作用，是体内功能最为活跃的细胞之一。 　　多项研究表明，AA患者骨髓中巨噬细胞明显高于正常对照组。 巨噬细胞作用 1、 吞噬降解作用 3、 分 泌 IL-12 IL-18 MHCⅠ类分子、CD80 等 2、 抗原提呈 CD4+细胞 IL-12 IL-12是DC的重要产物,它有如下作用: 　　 它可促进激活的T细胞等细胞的增殖;增强Th细 胞、CTL细胞的生物学活性。 它可诱导Th细胞向Th1细胞分化,并促进Th1细 胞的增殖和发育。 它可诱导T细胞等细胞产生大量的IFN-γ、TNF等细胞因子,在机体细胞免疫中发挥作用 。 其它。 立论依据－－－现状分析三 目前CsA治疗AA的机制有如下几点： 调节T细胞亚群比例及功能状态。 抑制T细胞表达IL-2R、生成IL-2及T细胞对IL- 2的反应性。 抑制T细胞生成IFN-γ及IFN-γ、IL-2、TNF-α 对造血的负调节。 可能通过刺激转化生长因子β产生而起作用。 抑制了活化T细胞的功能，减少骨髓造血细胞 　的过度凋亡，间接提高GM-CSF生长。 立论依据－－－现状分析四 目前Adr治疗AA的机制有如下几点： 　　 Adr的代谢产物5α-双氢睾丸酮可刺激肾脏产生EPO促进红系造血，Adr尚能刺激粒-巨噬细胞产生GM-CSF促进粒系造血。 Adr的代谢产物5β-双氢睾丸酮可直接刺激造血干/祖细胞的增殖与分化。 Adr活性物质均需通过体内相应的雄激素受体(AR)介导产生生物效应，而Adr影响AR的代谢，提高AR水平，特别是提高细胞核内活性AR的水平。 CsA与Adr联合应用，可提高患者CsA的血药浓度，从而达到免疫抑制效果。 Adr有免疫调节作用。Adr可使CD4/CD8亚群平衡向CD8亚群倾斜。 立论依据 AA是一种免疫介导的Th1细胞功能亢进性疾病，Adr及CsA治疗有效。 本课题研究再障小鼠骨髓DC及IL-12的变化以及二者对正常小鼠单个核细胞T-bet、红系、粒系形成集落凋亡的影响，并观察Adr和CsA单独或联合，对DC及产生IL-12、T-bet、红系、粒系形成集落凋亡的影响作用，探讨DC分泌的IL-12在AA发生中的作用以及Adr和CsA联合治疗AA过程中对其免疫机理的影响，为AA的治疗及发病机制提供线索。 研究预期成果 1、AA小鼠中DC、IL-12的含量可能高于正常对照