遗传及进化 表观遗传学.pptxVIP

表观遗传学的改变对生物学功能的影响;;目录;白血病;诱因;诱因;诱因;诱因;DNA甲基化与白血病 DNA甲基化是表观遗传学上研究最深入的一种机制;;不仅细胞周期蛋白和细胞因子信号抑制因子基因发生甲基化，白血病/淋巴瘤细胞促凋亡基因同样也存在过甲基化;组蛋白乙酰化转移酶和去乙酰化酶与白血病;;组蛋白修饰与白血病 组蛋白修饰是表观遗传学修饰的另一机制，包括组蛋白乙酰化修饰和甲基化修饰。; 核小体中组蛋白的异常去乙酰化可能与HDAC专一性的错误调节有关，也与肿瘤转化相关。 组蛋白中赖氨酸被特异性组蛋白甲基化转移酶甲基化，一方面核小体中组蛋白 H3的赖氨酸 4甲基化与染色质开放构象和基因表达相关；另一方面，组蛋白 H3中赖氨酸 9的甲基化与染色质的浓缩和转录抑制相关。这种组蛋白甲基化修饰和组蛋白乙酰化及去乙酰化对基因表达的影响称作组蛋白密码，与基因转录表达相关，异常时与肿瘤发生有关。 　　;人类hDoT1L基因和AF10（一种与MLL和AML有关的融合蛋白）结合，通过AF10的OM-LZ区域介导MLL白血病的发生，MLL-hDoT1L和MLL-AF10介导的白血病细胞转化，导致一系列白血病相关基因的上调，并伴有组蛋白H3 K79的高甲基化。 MLL蛋白具有组蛋白H3甲基化转移酶活性，可以通过直接结合或使Hox基因甲基化而调节Hox表达，在白血病细胞转化和发生中有重要作用。 Lukasova等研究CML的表观遗传学发现，CML患者的粒细胞存在不同程度的组蛋白H3甲基化现象，在CML加速期和白血病期，组蛋白H3甲基化作用明显增强。在CML慢性期，组蛋白甲基化水平、疾病进展和用药方式没有明显相关性，甚至在“治愈”的患者仍可见到组蛋白H3甲基化现象，提示在这些患者粒细胞的染色质变构调节是不完全的。 白血病细胞组蛋白H3甲基化现象提示其染色质浓缩的不完整性，可能与白血病细胞增殖、疾病预后和复发有重要相关性。; 人类端粒酶逆转录酶（hTERT）基因在正常分化细胞是失活的，而在肿瘤细胞被再激活。研究在细胞分化过程中hTERT启动子活性减低的机制，发现是由于hTERT启动子基因进行性的组蛋白低乙酰化和甲基化积累的结果，说明细胞进化过程中表观遗产修饰的复杂性，低乙酰化和高甲基化对维持细胞正常功能也是必须的。 在急性早幼粒细胞白血病细胞，PML-RARα移位基因产生的融合蛋白募集DNA甲基化转移酶到分化基因启动子靶点诱导该基因高甲基化和沉默。这种高甲基化作用与白血病发生直接相关，维甲酸处理后显示启动子基因去甲基化，分化基因在表达，白血病表型逆转。这个研究结果提示在白血病细胞转化过程中，遗传学异常和表观遗传学异常是互相联系的，而表观遗传学的积累对白血病发生的早期阶段是至关重要的。 ;RNA相关性沉默与白血病 ;;白血病的预防;白血病的预防;