临床药理学 第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药 课件.pptVIP

第17章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药;主要内容 中枢神经系统退行性疾病概述 抗帕金森病药 治疗阿尔茨海默病药;中枢神经系统退行性疾病;已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。;【病因和发病机制】本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性(excito-toxicity)、细胞凋亡(apoptosis)和氧化应激(oxidative stress)等假说受到广泛重视。; 第一节  抗帕金森病药;帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。 典型临床症状为静止震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。;PD在欧美一些国家的发病率高达50人/1万人 (1/200)，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目前为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物。;帕金森病的病因学说;帕金森病的病因学说;【ACh 和 DA 能系统之间的平衡】 DA 为神经递质 发挥抑制作用 ACh为神经递质 起兴奋作用 正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。;PD患者：黑质病变→DA合成减少 纹状体内DA含量降低黑质－纹状体通路DA能神经功能↓，胆碱能神经功能相对↑，因而导致PD的肌张力增高等症状。 设计什么药物可以治疗帕金森病呢？;帕金森病的病因学说;帕金森病的病因学说;【氧化应激－自由基学说】DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2, 在黑质部位Fe3+催化下生成OH.和O2-·两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能。 黑质线粒体中Complex I 活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。;治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉兰(selegiline)抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。;药物治疗与疗效评价;一、拟多巴胺药——左旋???巴 ;【疗效】L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。; 【作用特点】奏效慢，用药2 ~ 3周后才出现体征的改善，1 ~ 6个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年患者效果较差。; 【作用机制】 L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内于氨基酸脱羧酶的作用下转变成DA、补充了纹状体中DA的不足，相对抑制胆碱能神经元的功能。DA不具有治疗PD的作用。; 【治疗应用】 L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。; 【治疗应用】服药后大多数患者均可获得理想的疗效，首先改善运动障碍和肌强直，然后改善震颤；对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家庭的乐趣；思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。; 【治疗应用】应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。此阶段L-dopa疗效时程超过血药浓度的时程。;【治疗应用】服药6年后，约半数患者失效，只有25%患者仍可获得良好效果。据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。; 【体内过程】本药口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收, 0.5 ~ 2 h达峰浓度，t1/2为1 ~ 3 h。本药的吸收率与胃排空时间和胃液的pH有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。; 【体内过程】由于95%以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再加上首关消除效应，因而只有约1%的原形药物到达脑循环。; 【不良反应】L-dopa的不良反应大多是由于L-dopa在体内生成的DA所引起的。; 【不良反应】1.胃肠道反应：治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。随着继续治疗，由于产生了耐受性，胃肠道的不良反应可逐渐消失。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。; 【不良反应】2. 心血管反应：部分患者早期可出现轻度直立性低血压，