雌性生育力维持调节机制研究及生殖资源库建立.docVIP

项目名称：雌性生育力维持调节机制研究及生殖资源库建立首席科学家：乔杰 北京大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标1. 总体目标：建立能够支撑中国生殖生物学研究和生殖医学应用的生殖器官、组织与细胞资源库，为研究生殖细胞的发育成熟调控机制提供珍贵的人类资源标本；通过探索雌性生殖细胞发育和生育力维持的调控机制，优化和改进人类卵子、卵泡、卵巢组织、完整卵巢冷冻保存和复苏技术体系，获得雌性生殖细胞发育的理论突破和维持女性生育力的专利技术，提升参与国际竞争的实力，扩大我国生殖医学在国际上的影响力。2、五年预期目标: 建立卵母细胞体外发生模型和不同发育阶段卵母细胞的蛋白质组，确定控制卵子发生和成熟的关键分子；了解卵子发生相关疾病如非整倍体卵子产生的蛋白质和细胞学基础；利用卵母细胞冷冻复苏分子机制的研究结果，完善卵母细胞冷冻、解冻复苏技术；明确人未成熟卵母细胞是先体外成熟后冷冻还是先冷冻未成熟卵再行解冻后成熟培养，为临床提供依据；争取能够获得中国第一例卵巢组织冷冻来源或完整卵巢冷冻移植来源的健康婴儿，在人卵泡体外成熟方面取得突破性进展；建立规范的具有一定规模的生殖资源库，建立完善的标本库管理模式及共享体系；在国际主流杂志（IF3）上发表论文40篇以上，并争取在一流杂志上发表论文，申请专利10项左右；造就一支高水平的科研队伍，培养博士研究生约40名，硕士研究生30-50名，博士后研究人员20名左右。三、研究方案学术思路不孕不育是严重影响人们生活质量的疾病，其中很大比例为女性生育力的降低，如何维持、保存生育力是生殖医学面临的最大的问题。而要找出维持生育力的方法，就需要从构成生育力的多个关键环节即卵子、卵泡到卵巢在分子、细胞、组织等多个层次进行系统研究。综合本团队及国外实验室的最新研究进展基础，我们提出首先系统阐明参与雌性配子发生、发育、成熟的关键分子及调节机制，从而对造成生育力下降的生物学机制得到充分的认识；在此基础上，建立体外模拟雌性配子（包括卵子及卵泡）成熟的模型，研究影响卵子、卵泡、卵巢组织以及完整卵巢的离体冷冻保存的关键因素，从而阐明生育力保存的机制；结合上述基础研究，建立生殖相关器官、组织与细胞资源平台及数据库，面向全国开放，实现资源共享，在为广大患者提供生育力储备同时，有效推动生殖生物学的基础研究。本项目以雌性生育力维持为核心，雌性配子发育机制作为项目研究基础，建立规范的生殖资源库为项目最终目的。在项目实施过程中，通过卵／卵泡体外成熟机制的研究，建立完善的体外培养及冷冻移植体系，为研究影响卵子／卵泡／卵巢冷冻保存的因素提供评价体系，为制定资源库操作及管理规范提供理论依据。而规范的生殖资源库的建立，将反过来为生育力维持的研究与应用提供强大的平台保障，推动基础研究的开展。提供资源雌性生殖细胞发育调节提供资源雌性生殖细胞发育调节的分子机制研究建立生殖资源库：规范操作流程、规范管理模式卵泡成熟机制体外培养卵巢组织/卵巢冷冻与移植卵母细胞体外成熟冷冻保存生育力维持的保障生育力维持的基础生育力维持的前提条件（二）可行性分析研究队伍本项目汇集了6家科研单位和医院的学术带头人，团队包括长江学者特聘教授（1名）、国家杰出青年（2名）、百人计划（1名），跨世纪优秀人才（1名）、学校特聘教授（1名）等。参加研究人员长期从事生殖生物学领域相关研究，积累了丰富的基础研究和临床实践经验，具有较强的独立研究能力；结构合理的优秀科研团队确保研究方案的顺利实施：优秀的中青年学术骨干，具备良好的大型科研课题实施的工作能力，掌握实验涉及的所有先进技术，保证了项目的实施和技术问题的解决。2. 研究基础 团队内前期取得了大量研究成果，本项目是对这些原创性研究的进一步深入和转化，保证了项目预期目标和研究方案的可行性；团队内长期的广泛合作为项目顺利进行奠定坚实的基础，可使各课题间的密切联系得以实现；申请团队一直从事哺乳动卵母细胞减数分裂成熟、受精和早期胚胎发育研究，发现早期胚胎发育所必需的母源调控因子和母源调控蛋白复合物SCMC，论文发表在Developmental Cell、Development等重要学术期刊上；首次建立高度特异性的卵泡颗粒细胞基因敲除小鼠模型（Cyp19-Cre），阐明了卵泡颗粒细胞中的PI3K/AKT/PTEN信号通路和RAS/ERK1/2信号通路在卵泡发育和卵母细胞成熟中的重要作用，论文发表在Science、Cell、Development、Cancer Research、Molecular Endocrinology等重要学术期刊上；在世界上首次实现完整大鼠卵巢及部分子宫的冷冻保存与移植并成功受孕，研究论文以第一作者发表于Nature杂志上。3. 临床特色申请团队容纳了国内最大几家生殖医学研究中心，每年接诊５０余万例不