第十一节 激素 2008.pptVIP

* 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。激素(Hormone)这个名词已沿用很久。按经典的意义，“激素”是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位—靶器官发挥作用，但现在发现很多神经递质如肾上腺素(Adrenaline)及前列腺素(Prostaglandin)事实上也起着激素的作用，它们在起作用的过程中不被消耗，是维持机体正常生命的“催化剂”，本身通过酶的作用代谢失活。目前又发现许多细胞因子它们也起着激素的作用。 * * * * * * Estrone及马烯雌酮均是弱雌激素物质，作为激素替补治疗用药是比较理想的。 它们进入体内经硫酸酯化成钠盐后成为水溶性物质而从尿中排泄。因而，本产品实 际上是一类代谢产物，是用代谢产物作为药物使用的一种典型实例。 * * * 药物的选择性应用，导致雌激素受体的亚型的发现，可分α-雌激素受体和β-雌激素受体。（根据97年文献） * 从构效关系角度来看，C－18引入甲基使孕激素活性增加而其它激素活性减弱且血浆清除率明显比炔诺酮慢。这种C—18甲基取代化合物新药并非是通过严格有意的构效关系研究设计而发现的。在甾体全合成研究中，与其合成天然的C—13甲基取代化合物，不如合成以C—13乙基取代化合物来得容易，当这种化合物进行药理试验时发现，Norgestrel更有开发价值，成为第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物，具有重要的意义。随着生产过程的不对称合成水平相当高，分子中手性碳都做到了定向合成。刚开始全合成时C—13乙基取代物尚不能做到光学纯，供应市场的是消旋化合物后来采用酶诱导合成，使得C。13乙基也能做到光学纯产品。 * 在甾体激素类药物中，Mifepristone是一种很有结构特色的化合物，它是以19—失碳化合物Norethisterone为先导化合物经结构修饰后得到的新型化合物。与Norethisterone相比在三个位置上进行了修饰：在C—11β位增加二甲氨基苯基，C—17α位由丙炔基代替传统的乙炔基以及引入了Δ9，10。C-11β二甲氨基苯基的引入是导致由Norethisterone这一孕激素转变为Mifepristone抗孕激素的主要原因，而丙炔基的引入除使其保持口服活性外，还因丙炔基比乙炔基更加稳定。Δ9，10的引入使整个甾体母核共轭性增加，因其以上的结构特点使Mifepristone比其它常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系，Mifepristone的构效关系如图10—15：[11] 甾体激素拮抗剂的结构特点 通常是11位引入苯环，本世纪70年代，由于“11β－环氧化法”的引入，合成11β的甾体激素相对容易，促进了拮抗剂的发展。 孕激素和皮质激素同源，可以由此寻找皮质激素的拮抗剂，孕激素本身有一定的抗皮质激素的活性。 Mifepristone 作用机理 Mifepristone 是竞争性孕激素拮抗剂。 作用于PR（Progesterone Receptor)和GR（Glucocorticosteroid Receptor） 具备抗孕激素和抗皮质激素的作用。 与子宫内膜上孕激素受体和亲和力比孕酮高出5倍。 不影响内分泌轴的分泌调节。 详细图看P401 图11－14。 米非司酮的构效关系 七、肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）的刺激产生的一类激素。 主要研究从1927年左右开始。 动物去除肾上腺，不能存活，但肾上腺提取液可以使该动物延长生命。 肾上腺皮质激素影响糖代谢和水盐代谢。 具有抗风湿和抗炎作用，为主要药用价值。 主要天然肾上腺皮质激素 可的松 氢化可的松 皮质酮 11－脱氢皮质酮 醛固酮 17-α-羰基-11-脱氧皮质酮 天然皮质激素类化合物相对生物活性 化合物 相对活性 肝糖原沉积 钠潴留 抗炎 可的松 1.00 1.00 1.00 皮质酮 0.54 2.55 0.03 11-去氢皮质酮 0.45 0 0 皮质醇 1.55 1.55 1.25 11-去氧皮质醇 0 30 0 醛甾酮 0.3 600 0 糖皮质激素的应用 治疗肾上腺皮质功能紊乱。 自身免疫性疾病－肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。 变态反应性疾病如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克。 钠潴留是皮质激素主要副作用。 主要介绍皮质激素药物 氢化可的松 Hydrocortisone 醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate 氢化可的松 Hydrocortisone 化学名： 11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 糖皮质激素的结构修饰 在60～70年代，糖皮质激素结构修饰为热