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第十八章 肿瘤的生化基础;第 一 节 概 述 Introduction ; 1911年，Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。 产生“肿瘤源于体细胞基因改变”的概念。 1947年，Charlotte Auerbach和J. M. Robson证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。 1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。 1979年发现了第一个细胞癌基因。 癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病（genetic disease）”。;促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 ;癌基因、抑癌基因与生长因子的关系;第 二 节 癌 基 因Oncogenes;癌基因(oncogene) 细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。;对人、动物有感染性。 DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。 某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-onc）的序列，编码的转化蛋白可???细胞癌变。;（一）病毒癌基因(virus oncogene,V-onc) 存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。; 调节和 启动转录;病毒癌基因（V-onc）与细胞癌基因差别只是V-onc无内含子，而C-onc常有内含子。有时一些V-onc序列与V-onc比较，常有碱基替代，缺失。正因为序列有同源性，一旦V-onc整合至细胞基因后，不需激活便可产生细胞转化作用。;;细胞癌基因的特点 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 被激活后，形成癌性的细胞转化基因。;细胞癌基因的分类及其产物;细胞癌基因 产物及其功能;癌基因与生长因子信号的转导 ;（一）获得启动子与增强子 （二）基因易位 （三）原癌基因扩增 （四）点突变 （五）DNA重排;第 三 节抑 癌 基 因Tumor Suppressor Gene ;抑癌基因(tumor suppressive gene, anti-oncegene) 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。;细胞杂交试验;抑癌基因;1．视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）;pRb的磷酸化与细胞周期;2．P53蛋白;在G1期监视细胞基因组完整性，阻滞DNA损伤细胞停留在G1期，使细胞有足够的时间进行DNA损伤修复，抑制肿瘤发生。 损伤不能修复，则诱导细胞凋亡，即抑制细胞生长从而避免产生具有癌变倾向的突变细胞。; P53蛋白通过诱导p21WAP1/Cip1基因转录，抑制各型Cyclin-Cdk复合体对Rb的磷酸化，使Rb处于非磷酸化状态，从而抑制细胞G1期→S期转换。 通过诱导GADD45基因表达，引起G1期停滞，修复DNA损伤。 P53蛋白与TATA结合蛋白（TATA box binding protein, TBP）结合，抑制c-fos、c-jun、PCNA及P53自身基因的转录，抑制细胞增殖。 P53蛋白与复制因子A相互作用，抑制DNA复制。;二、癌基因、抑癌基因与肿瘤的发生; 基因缺失或自身突变，使表达产 物失去活性； 表达蛋白质的磷酸化状态； 抑癌基因与癌基因的表达蛋白相 互作用。;第 四 节生 长 因 子Growth Factors ;生长因子（growth factor, GF）是一类能促进细胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发挥作用。;对某些细胞同时有促进和抑制作用;;产生相应第二信使;肿瘤细胞中常表现为促进增殖的信号增强。;转化生长因子β（Transforming growth factor β，TGFβ）信号途径对某些细胞（如成纤维细胞）起促进分裂的作用，但对大多数上皮细胞的生长起抑制作用。;第 五 节细 胞 凋 亡Apoptosis;一、细胞凋亡的概念;;凋亡细胞形态 ;二、细胞凋亡的分子机制和凋亡相关基因; Caspase家族成员拥有相似的氨基酸序列、结构和底物 特异性，都以酶原(30～50kD）形式表达。 Caspase酶原由原结构域、大亚基（～20kD）和小亚基 (～10kD）构成。原结构域的序列和长度高度可变，参与 Caspase 活化的调节：结合底物和酶解反应所必需的氨基酸 残基由整合的大、小亚基共同提供；在含有半胱氨酸活性 位点的氨基酸残基是保守的均为五肽：Gln-Ala-Cys-Arg- Gly。;胱天蛋白酶活化; 胱天蛋白酶的作用具有级联活化的特点。 有些胱天蛋白酶位于级联活化途径的上游，属