脑缺血再灌注损伤的研究进展ppt课件.ppt

脑缺血-再灌注损伤的研究进展; ;一. 缺血性脑血管病： A. 短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack,TIA) B. 脑梗塞(cerebral infarction) （脑血栓,cerebral thrombosis） (脑栓塞,cerebral embolism); 二. 出血性脑血管疾病： A. 脑出血(cerebral hemorrhage) 非外伤性脑实质内的出血，多发于高血压， 脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。 B. 蛛网膜下腔出血 subarachnoid hemorrage,SAH， 主要为脑底或脑表面血管破裂，血液流入蛛 网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜刺激症。;脑卒中是脑部血液供应障碍引起的脑血管病,也称为中风,脑部动脉血管的粥样硬化是致病的主要原因。 脑卒中的发病率，死亡率和致残率都很高，我国城乡脑卒中年发病率约为120-180/10万，年死亡率约为60-120/10万。 目前脑血管病已成为我国最主要的病死原因之一;脑缺血的危险因素： ; ; ; ; 当脑血流量减少到15-20ml/100g/min, 脑功能出现障碍，此时的脑血流值称为功能损伤性脑缺血阈值。只要增加脑血流量，脑功能仍可恢复。其损伤是可逆的。 如脑血流量继续减少到10-12ml/100g/min 细胞膜的离子泵受损，细胞内外离子平衡遭破坏，就会引起细胞水肿，死亡等一系列不可逆性损伤。此时的脑血流阈值称为形态损害性缺血阈值。;脑的不同部位对缺血的耐受能力是不一样的：如海马CA1区，新皮层第3,5,6层神经元和小脑浦肯野细胞对缺血缺氧特别敏感，称为选择性缺血易损细胞。;局部脑缺血区可分为中心区和周边区 周边区的血流量往往介于功能性损伤和形态损害性缺血阈值之间，称为缺血半暗带（ischemic penumbra);半暗区仍可从非阻塞血管得到部分血液供应，神经细胞仅功能受损，其形态结构尚完整，只要增加该区血流，就可恢复其功能，此外治疗药物也能随血流进入半暗区，发挥治疗作用，因此在治疗和恢复神经系统功能上半暗带有重要意义。;脑缺血-再灌注损伤： ;离子稳态遭破坏 兴奋性氨基酸的神经毒作用 自由基的生成与损伤 炎症反应和细胞因子的作用 NO对缺血性脑损伤的双重作用 细胞凋亡基因的激活;Ca2+稳态被破坏; ;兴奋性毒性作用：主要包括两个方面： ①缺血后Glu首先???活与AMPA受体偶联的Na+通道，引起Na+内流，导致细胞毒性脑水肿； ②细胞内Na+增高使浆膜去极化进而开启电压依赖性Ca2+通道，同时谷Glu激活NMDA受体门控Ca2+通道，以及IP3使细胞内内质网（ Ca2+库）贮存的Ca2+释放增加，导致细胞内游离Ca2+超载，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的死亡。 ;脑缺血发生后NO立即迅速短暂升高5—15min达高峰,60min下降到原有水平.在MCAO后10-20min全脑NOS的活性增高,持续性局部脑缺血后数小时至数天内, NO继发性增高。 NO对脑缺血有双重作用： NO能激活鸟苷酸环化酶使cGMP增多，扩张血管，改善脑缺血损伤。 NO可通过与超氧阴离子生成过氧亚硝酸根离子，损伤细胞膜，降低ATP酶活性，产生神经毒性。 　;早期增加NO通过NO/cGMP途径扩张脑血管，增加脑血流量，抗血小板聚集，对脑起保护作用,是生物体内存在的一种自我保护机制； 而缺血后期由炎症细胞，吞噬细胞诱导产生大量iNOS由此产生的NO的过度释放则起着细胞毒性作用，导致DNA损伤，引起细胞死亡及启动细胞凋亡．;一氧化氮神经毒性作用机制 1.通过超氧自由基起细胞毒性作用 2.使各种含铁-硫的酶失活(线粒体中的泛醌氧化还原酶,琥珀酸氧化还原酶,顺乌头酸氧化还原酶等均为含有Fe-S中心的蛋白质,NO极易与Fe结合形成Fe-NO,使之失活,抑制线粒体呼吸. 3.引起蛋白质的ADP-核糖化 4.引起DA大量释放而引起神经毒作用; ;;细胞凋亡（apoptosis）;其他;脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理过程,包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤,其始动因素是脑组织缺血缺氧,但再灌注后所造成的损伤不仅于此,更与自由基损伤、细胞内Ca2 + 超载、白细胞积聚、炎性细胞因子的损伤、兴奋性氨基酸的神经毒性作用、缺血区的代谢障碍以及水电解质紊乱、基因表达异常等因素有关。而且,这些因素或环节互为因果或相互影响,最终导致神经细胞损伤、凋亡、坏死及脑水肿。其中,自由基连锁反应是脑缺血再灌注损伤的核心环节,而钙超载则可能是导致神经元