遗传学精品教学（南京大学）第十一章 肿瘤遗传学 2015ppt课件.ppt

第十一章 肿瘤遗传学 Cancer Genetics;性状遗传的基本单位是基因，其本质是DNA； 基因在细胞的染色体上，具有其固定的位置； 基因间有一定的距离和顺序； 它们可以通过交换、重组改变自己的相对位置； 可以通过突变改变自己的相对性状； 某些基因在基因组中可以转座； 性状的传递规律; 野生型（Wild-type):在自然界首先出现的特定生物的基因型或表现型（性状）。 突变型（mutant）：因为突变而产生的新的可遗传的特征（变异）。; 单基因遗传病（single-gene disorders）： 多基因遗传病（polygenic disorders）：;一、什么是癌症; 肿瘤以一种独特而可怕的方式摧毁着人，作为人自身的组织细胞，不知什么原因就变得增生、蔓延、掠夺成性和不受控制。在人类疾患中，肿瘤是最具体、最恐怖的一种。;肿瘤——是对机体（结构与功能）有序性的破坏;什么是肿瘤（病理学）？;1、不受控制的增生能力（无目的性持续生长）;2.寄生性（从机体获取养分）;3、失去细胞生长的区域限制——侵袭、转移;? 不同正常组织细胞之间保持各自的组织学界限，癌细胞失去了正常细胞的识别能力，可侵入邻近的正常组织——侵袭能力;? 细胞间黏附能力发生改变——转移能力;什么是肿瘤（遗传学）？;癌细胞中染色体改变是普遍现象;Concepts of Cancer in Genetics;对癌症病因的认识;导致细胞向恶性演化的原因？;Juohn Hill(英国,1761)发现：吸鼻烟→鼻癌。 Percivall Pott（英国,1775）报告，英国扫烟囱的工人易患阴囊癌； 18世纪末，提出吸烟斗与唇癌的关系 大气污染：PM2.5指数，指大气中直径小于或等于2.5微米的颗粒物，也称为可入肺颗粒物。 ;W.Hueper：职业接触化学物质（芳香胺）与膀胱癌。《职业性肿瘤及相关疾病》 吸烟与肺癌：1949发表的第一批数据，吸烟使肺癌发病风险增大40倍。（Ernst Winder);诱癌实验;致癌物作用 “靶” ？;Perera FP. Molecular epidemiology: insights into cancer susceptibility, risk asessment,and prevention. JNCI 1996; 88:496-509.;二、对癌基因的认识（oncogenes） ; 肿瘤以一种独特而可怕的方式摧毁着人，作为人自身的组织细胞，不知什么原因就变得增生、蔓延、掠夺成性和不受控制。在人类疾患中，肿瘤是最具体、最恐怖的一种。;癌基因的发现— 肿瘤病毒和病毒癌基因;;R. Huebner和G. Todaro（1969年）提出 “癌基因假说”(oncogene hypothesis);揭示逆转录酶的生命周期; Temin等（1970）在致癌RNA病毒中发现逆转录酶，提出病毒癌基因在宿主细胞可通过逆转录、重组； 在宿主细胞基因组形成癌基因。;Martin用温度敏感突变体鉴定 RSV的病毒的癌基因;说明：;LTR ;J.M.Bishop 和 H.E. Varmus：如果Huebner和Todaro提出的癌基因假说成立，则正常细胞DNA存在癌基因。; 在逆转录病毒中，与慢性转化病毒比较，急性转化病毒存在致癌相关序列—v-onc。 正常宿主细胞也存在其同源序列—c-onc。 病毒中癌基因来自其感染的宿主细胞的基因组，是病毒基因组与其感染细胞基因组交换的结果。;;逆转录病毒癌基因及引发的癌症类型;C-onc如何进入RSV基因组;三、对抑癌基因的认识 （tumor suppressor gene） ;抑癌基因存在的线索; 染色体转移技术将正常细胞的单条染色体移入癌细胞，出现相似的结果。 表明：正常细胞基因组内存在抑制肿瘤形成的基因，表现为隐性遗传性质。;“二次突变”理论的提出 —— Rb基因的分离;Knusdon(1971)根据RB的流行病学资料和疾病的临床特征，提出了RB 发生的二次突变理论：;双眼局限于视网膜的RB;提示：;;单眼RB患儿;Knudson用两次突变理论解释RB发病;;1973年，Knudson又用这一理论解释肾母细胞瘤（Wilms tumor，一种发生于儿童的肾癌）的发病。 1980s中期，这一理论发展为解释遗传性肿瘤发病的一般性理论 ;遗传学分析; Francke（1976）确定为13q14缺失。 1982年，散发性肿瘤细胞内发现13q14缺失。;RB1基因位于13q14.2，基因约200kb大小，含27个外显子，mRNA长4.7kb, 编码蛋白P105,含928个氨基酸，是一种磷酸化蛋白。 RB1基因在细胞周期、细胞凋亡调控中发挥十分重要作用。;家族性癌综合征及相关的肿瘤抑制基因;四、