医学生物制药抗癌药物课件.pptVIP

赫赛汀 Herceptin;赫赛汀?研发过程;;主要作用对象 治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌（目前的主流方向） 单药治疗－－转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败 与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为－－治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。 欧盟已批准赫赛汀（Herceptin）作为胃癌晚期HER2阳性患者的治疗药物(Medical news today, 2010-1-30);注射用曲妥珠单抗;;　　曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。 　　人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞 CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。;　　曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。;;(6)下调ErbB2表达：诱导膜表面ErbB2的内吞及其在溶酶体中的降解； (7)抑制DNA损伤修复：阻止由放疗等因素造成的肿瘤细胞非程序性DNA合成； (8)阻滞细胞于G。期：诱导细胞周期抑制蛋白诸如p27“ 、 pRb2／pl30的积累和活化，抑制细胞周期蛋白依赖激酶2(CDK2)的活性； (9)增加化疗药物的细胞毒性作用：通过抑制p21 kipl形成与上调p34 活性等途径 。;本组19例患者在赫赛汀联合化疗时发生不良为心脏毒性7例，发生率为36 ；发热1O例，发生率为53％ ；寒战7例，发生率为36 ；过敏2例，发生率为1O ；低血压14例，发生率为74 ；皮疹5例，发生率为26 ；乏力13例，发生率为68 ；头痛4例，发生率为21 。;临床常见不良反应;前景展望;空间结构相关的耐药机制 　　曲妥珠单抗的表位在ErbB2胞外区Ⅳ区靠近C末端部分，有三段Loop区直接参与了与抗体的结合。曲妥珠单抗抗体的两个抗原结合区使抗体相当于一个二价的配基，可诱导人工非活化的ErbB2二聚体形成，且不导致受体磷酸化和信号转导，从而抑制细胞增???；这从空间结构上解释了曲妥珠单抗的肿瘤抑制活性依赖于抗体二价性(即曲妥珠单抗Fab片段没有生长抑制能力)以及曲妥珠单抗不能抑制由配基诱导的受体二聚化现象;信号通路相关的耐药机制 EGFR家族中的成员通常在肿瘤细胞中共表，通过配基诱导形成的同源二聚体和异源二聚，引发复杂的信号转导网络。网络主要由输入层(配基或者生长因子)、细胞内信息加工层(受体、H2结构域蛋白、激酶、转录因子)和输出层(细胞生长、分化、调亡、迁移、黏附等)组成;　　已有研究表明，ErbB2表达水平、PTEN表达水平、IGF—IR的表达水平、EGFR家族成员是否共表达以及是否存在EGFR家族配基等均可能成为预测肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的指标。由此研发的新一代靶向药物如Lapatinib、Penuzumab及Bevacizumab等已进入临床试验阶段，还有许多作用机制明确的候选药物在与曲妥珠单抗联合使用的实验研究中表现出了协同抗瘤作用以及增强肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的效果。（２０１０）;;THANK YOU;