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支气管哮喘治疗及临床研究进展（基于GINA2010） 刘 华 南通大学附属医院呼吸科 目前治疗的现状 GINA2010新观点 临床研究和治疗进展 哮喘发病机制－炎症是哮喘发病的核心 哮喘的炎症及其后果 急性 炎症 慢性 炎症 气道 重塑 对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案。 哮喘患者症状明显，应直接选择第3级治疗方案。 从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一级中都应按需使用缓解药物，以迅速缓解哮喘症状。 如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入装置进行联合治疗时，可作为控制和缓解药物应用。 单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50%。 单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药。 联合吸入激素和LABA的患者，将吸入激素剂量减少约50%，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。 目前治疗的现状 GINA2010新观点 临床研究和治疗进展 目前治疗的现状 GINA2010新观点 临床研究和治疗进展 ⑴新型ICS+LABA复方制剂：糠酸莫米松(mometasone)是目前抗炎活性最强的ICS之一，其抗炎活性超过布地奈德，与丙酸氟替卡松(FP)大致相等。茚达特罗(indaeaterol)是目前正在开发的新型LABA，其作用时间可以长达24 h，被称为“超长效beta-2R激动剂(ultra LABA)。 ⑵环索奈德(ciclesonide)是一种所谓的前体药(prodrug)，被吸入肺内后，在酯酶作用下才转化为活性形式的环索奈德。前体药的口咽部局部不良反应和全身性作用都更少。环索奈德是目前在肺内沉积率最高的ICS之一，达到50％以上。不仅如此，环索奈德与血浆蛋白高度结合，游离态1％，远低于目前的ICS，血浆半衰期仅为3．5 h。 ⑶糠酸氟替卡松(fluficasone furoate，FF)是在FP的基础上 用糠酸基团取代丙酸基团而开发出的新型局部激素。目前 已被美国药品和食品监督管理局(FDA)批准用于过敏性鼻 炎的治疗。 ⑷奥马珠单抗(omalizumab)：这是重组的人IgG1单克隆抗体，能特异性地阻断lgE结合位点使IgE不能再与肥大细胞、嗜碱性细胞、B细胞、单核／巨噬细胞和嗜酸粒细胞等炎症细胞表面的IgE受体结合，从而阻断lgE介导的炎症细胞活化和释放炎性介质。 ⑸美泊珠单抗(mepolizumab)：嗜酸粒细胞性炎症是哮喘气道炎症的基本特征。白细胞介素(IL-5)是介导哮喘嗜酸粒细胞炎症最重要的细胞因子之一。美泊珠单抗是一种人源化的抗IL-5单克隆抗体，可以特异性地阻断IL-5的生物学作用。 ⑹因福利美(infliximab)是一种重组的人、鼠嵌合性的单克隆抗体，可以特异性地结合和中和可溶性的TNF-a及其膜结合前体。依那西普(etanereept)为可溶性的TNF p75受体，能特异性地与TNF-α结合，从而阻断TNF-α的作用。（TNF-a阻断剂已被美国FDA提出“黑框”警示。） ⑺支气管热成形(bronchial thermoplasty)：气道重塑是难治性哮喘的重要特征之一，而支气管平滑肌的增生、肥厚是气道重塑的重要病理改变。支气管热成形是利用射频消融技术的原理以支气管平滑肌为靶目标的全新治疗方法。热成形疗法可望成为难治性哮喘，尤其是伴有气道重 塑患者的有效治疗方法之一。其不足之处是对设备和操作者有较高的要求，难以普遍开展。 ⑻长效抗胆碱能药物：ACRN噻托溴铵治疗哮喘的临床研究采用随机、双盲、三模拟、三药交叉对照的试验设计，ICS加噻托溴铵治疗组的主要终点和大多数次要终点指标的改善显著优于双倍剂量ICS 组, 而且非劣效于沙美特罗组。长效抗胆碱能药物有可能在今后哮喘的治疗中起到更为重要的作用。 ⑼抗真菌治疗（FAST 研究）:该研究采用随机、双盲、安慰剂 对照方法。对象为58 例重度哮喘, 入选患者至少对烟曲霉、 白色念珠菌等7 种常见真菌中的一种呈皮试或特异性IgE 检测阳性, 但过敏性支气管曲霉病不能纳入。研究的主要终 点是AQLQ 评分, 次要终点包括PEF、血清总IgE 等。结果 显示伊曲康唑治疗能显著改善患者的AQLQ 评分、PEF, 并 降低血清总IgE 水平。该结果提示了对真菌过敏的哮喘患 者可以从抗真菌治疗中获益。 该研究让人费解的是经32周的治疗停药后, 在第48 周随访时患者的AQLQ 等指标又回复到治疗初始的基线水平。所以, 对伊曲康唑的治疗作用机制显然难以单纯用抗真菌来解释, 而且通常抗真菌治疗也不需要长达32周的疗程。有研究提示伊曲康唑还有一定的免疫调节