of ASCO 点评前列腺癌ppt课件.ppt

Denosumab可中断肿瘤诱导骨质破坏的“恶性循环” PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs Osteoblasts RANKL RANKDenosumab Tumor Cell FormationInhibited Apoptotic Osteoclast PTHrP, BMP,TGF-β, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNT Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655. Denosumab: 药物性质及相关临床研究 RANKL的高亲和性人源化单抗 皮下注射给药 特异性:不与TNF-α, TNF-β, TRAIL, 或CD40L结合 I抑制破骨细胞的形成和活化 转移性乳腺癌患者中预防/延迟骨相关事件优于唑来膦酸[1] 实体瘤及多发性骨髓瘤中预防/延迟骨相关事件不优于唑来膦酸[2] 1. Stopeck A, et al. SABCS 2009. Abstract 22. 2. Henry D, et al. ECCO/ESMO 2009. Abstract 20LBA. Denosumab 120 mg SC + 安慰剂 IV q4w(n = 950) 唑来膦酸 4 mg IV + 安慰剂 SC q4w(n = 951) CRPC骨转移患者, 既往或目前未接受 双磷酸盐治疗 (N = 1901) Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Denosumab vs. 唑来膦酸-CRPC骨转移患者的治疗 前瞻、双盲、安慰剂对照的III期研究 基线特征 特征, n (%) 或 中位 唑来膦酸(N = 951) Denosumab(N = 950) 年龄 (年) 71.0 71.0 ECOG PS评分 0 或 1 886 (93) 882 (93) 分层因素: PSA ≥ 10 ng/mL所占的比例 806 (85) 805 (85) 化疗 (随机前时间≤ 6 周) 132 (14) 132 (14) 既往的骨相关事件 231 (24) 232 (24) 首次骨转移到随机的时间（月）：中位 (Q1, Q3) 5.2 (1.3, 16.1) 3.9 (1.2, 15.7) 主要及次要研究终点的序贯检测 主要有效性终点 首次出现骨相关事件的时间 P0.05 Hochberg adjustment for multiplicity between the two secondary endpoints 次要有效性终点 首次出现骨相关事件的时间 首次及后续骨相关事件的时间 （多发事件) Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika. 1998;75:800-802. 药物暴露及根据肾功能做出的剂量调整 Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Reprinted with permission. 总暴露 唑来膦酸(n = 946) Denosumab (n = 942) 接受治疗的中位给药次数 (Q1, Q3) 10.5 (5.0, 17.0) 13.0 (6.0, 19.0) 累计暴露, 患者-年 913.6 991.3 Adjustments for Renal Function 根据肌基线肌酐清除率做出剂量调整的患者数目, n (%) 213 (22.5) NA 由于血清肌酐水平出现剂量脱落的患者数目, n (%) 143 (15.1) NA 由于血清肌酐升高出现剂量脱落的总数目 592 NA 患者分布 Denosumab组: 950 唑来膦酸组: 951 随机: 1901 终止治疗原因 死亡 269 (28.3%) 退出 164 (17.2%) 疾病进展 113 (11.9%) 不良反应 43 (4.5%) 其他 154 (16.2%) 终止治疗原因 死亡 294 (30.9%) 退出 147 (15.5%) 疾病进展 117 (12.3%) 不良反应 56 (5.9%) 其他 108 (11.4%) 终止治疗: 743 (78.1%) 终止治疗: 722 (76.0%) Denosumab vs 唑来膦酸:  首次出现骨相关事件的时间 Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Reprinte