斑蝥酸钠治疗原发性肝癌的机制及临床应用进展.docVIP

斑蝥酸钠治疗原发性肝癌的机制及临床应用进展 　　【关键词】原发性肝癌；斑蝥酸钠；作用机制；研究进展 　　中图分类号：R735.7 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.027 　　斑蝥酸钠是从斑蝥体内提取的一种单萜烯类物质――斑蝥素的半合成衍生物，其相对分子质量小，易于进入细胞内，可较早产生细胞毒作用，具有较强的抗肿瘤作用，是一种较为理想的抗癌中药西制制剂，通过多种直接机制和间接机制起到抗癌作用，同时具有减轻其他抗癌方式的副作用，减少化疗药物的剂量及费用，提高患者生活质量等功效。为了更加系统地了解斑蝥酸钠治疗原发性肝癌的机制和应用效果，笔者就近年来的相关文献进行了整理总结，现综述如下。 　　1抗肝癌细胞直接机制 　　1.1阻滞细胞周期目前关于斑蝥酸钠的抗癌细胞机制研究已初具规模，普遍认为斑蝥酸钠的抗癌细胞作用主要体现在对癌细胞生长周期的影响上。Albiges等[1]的研究显示斑蝥酸钠能够阻断癌细胞生长周期，并认为斑蝥酸钠中具有竞争性攫取癌细胞生长必需物的能力。张萌等人[2]将不同浓度的斑蝥酸钠维生素B6注射液作用于人肝癌HepG2细胞，通过流式细胞术观察细胞周期变化，结果发现斑蝥酸钠维生素B6可显著抑制HepG2细胞的增殖，诱导细胞凋亡，具有显著的时间和浓度效应，HepG2细胞的G0/G1期细胞比例显著升高，S期细胞比例显著降低。这说明斑蝥酸钠维生素B6可抑制人肝癌HepG2细胞的增殖，诱导其凋亡并引发G0/G1期阻滞，研究认为其机制可能与斑蝥酸钠维生素B6参与调控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路有关。Siegel等[3]研究了不同浓度斑蝥酸钠对肝癌HepG2细胞的干预效果，结果显示肝癌HepG2细胞增殖受斑蝥素抑制明显，用药后肝癌HepG2细胞受阻滞在G2/M期。此外，Le等[4]的研究也进一步证实，适当浓度斑蝥素干预后可使肝癌HepG2细胞阻滞在细胞周期的G2/M期，显著增加凋亡细胞的比例。 　　1.2抑制肝癌细胞系内S100A3斑蝥酸钠能够影响肝癌细胞的S100A3信号通路，从而实现抗癌作用。孙文艺[5]通过体外研究斑蝥酸钠对两种肝癌细胞系（HepG2和Huh7）中S100A3的表达差异，分析其对肝癌细胞凋亡的影响，发现肝癌组织中S100A3呈高表达，S100A3的阳性表达率与肝细胞癌的分化程度有关，分化程度越低，阳性表达率越高。同时发现斑蝥酸钠可抑制HepG2和Huh7肝癌?胞系内S100A3的表达，可促进HepG2和Huh7肝癌细胞的凋亡，这说明斑蝥酸钠可能通过抑制细胞系内S100A3的表达来实现促凋亡作用。 　　1.3抑制肝癌细胞ERK1/2蛋白磷酸化施??[6]将不同浓度的斑蝥酸钠维生素B6作用于SMMC-7721细胞24 h、48 h和72 h后，发现人肝癌细胞SMMC-7721的增殖和侵袭力均受到抑制，且呈浓度依赖性；斑蝥酸钠维生素B6作用于人肝癌SMMC-7721细胞后，细胞p-ERK1/2蛋白的表达受到明显抑制，且表达下调的程度与药物剂量相关，但对ERK1/2蛋白的表达无明显影响。因此认为斑蝥酸钠维生素B6可能通过抑制ERK1/2蛋白磷酸化，对人肝癌SMMC-7721细胞的增殖和侵袭转移发挥抑制作用。 　　1.4抑制乙酰肝素酶的表达吴晓慧等[7]应用MTT法检测不同浓度的斑蝥酸钠维生素B6作用于肝癌SMMC-7721细胞后的细胞增殖情况，结果显示斑蝥酸钠维生素B6能够抑制SMMC-7721细胞的增殖，且具有一定的浓度和时间依赖性。斑蝥酸钠维生素B6作用48 h后，肝癌SMMC-7721细胞的凋亡率高于对照组（SMMC-7721细胞未进行任何干预），而侵袭能力低于对照组。SMMC-7721细胞中HPA mRNA和蛋白的表达水平低于对照组，且呈浓度依赖性。因此认为斑蝥酸钠维生素B6能够抑制SMMC-7721细胞的增殖和侵袭，可能与抑制乙酰肝素酶（heparanase，HPA）的表达有关。 　　1.5其他直接机制Behrens等人[8]的研究认为，斑蝥酸钠能够降低端粒酶浓度，从而抑制肝癌细胞SMMC-7721的增殖。杜静华等人[9]采用TACE联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗肝癌患者，并分别选择20例CHB患者、健康体检者作为对照组，结果显示采用TACE联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗后1个月sFasL、sFas水平较治疗前显著升高，治疗后3个月sFas及治疗后6个月sFasL、sFas水平均较治疗前显著降低，这说明采用TACE联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗PLC可通过调节凋亡基因sFasL、sFas的表达而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。 　　2抗肝癌细胞间接机制 　　2.1抑制人肝星状细胞增殖活化，延缓肝纤维