抗栓抗凝药物的应用课件.pptVIP

CYP2C19基因多态性决定氯吡格雷的临床疗效 Mega J, et al. JAMA 2010;304:1821-1830. 1 0.5 0.2 0.1 2 5 10 INTERMOUNTSIN CLEAR-PLATELETS ISAR RECLOSE FASR-MI AFIJI TRITON-TIMI 38 EXCELSIOR CLARITY-TIMI 28 1.290 3.949 1.230 2.320 0.790 5.380 1.528 1.631 1.556 0.966 1.112 0.893 1.120 0.589 2.321 1.066 0.518 0.614 1.723 14.022 1.695 4.808 1.059 12.473 2.191 5.138 3.943 HR 下限 上限 HR95%CI 非携带者HR 携带1或2个功能减弱的等位基因者HR 总体HR 1.57 95%CI 1.13-2.16 P=0.006 心血管死亡、心梗或缺血性卒中 普拉格雷TRITON-TIMI 38研究 时间 (天) 0 5 10 15 0 30 60 90 180 270 360 450 HR 0.81 (0.73-0.90)P0.001 氯吡格雷 普拉格雷 终点事件(%) 12.1 9.9 HR 1.32 (1.03-1.68)P=0.03 1.8 2.4 心血管死亡 / 心梗 / 卒中 非CABG相关TIMI主要出血 Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15. TRITON: 安全性终点 Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357(20):2001-15. Bhatt DL. N Engl J Med 2007;357:2078-81. 氯吡格雷 普拉格雷 非CABG相关TIMI主要出血 危及生命出血 非致命性危及生命的出血 致命性出血 事件率(％) P=0.002 P=0.03 P=0.01 P=0.23 P=0.74 颅内出血 对于P2Y12受体抑制剂，我们还可以做什么？ 增加IPA效能? 减少变异性? 加速起效时间? 氯吡格雷 Tmax=4-6小时 需要时作用及时中止？ 0 20 40 60 80 100 IPA (%) 第三代P2Y12受体抑制剂—替格瑞洛的药理学特点 直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂 直接起效; 无需肝脏代谢激活 较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应 第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂 给药间期体循环中活性成分持续存在 与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致 环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP) O H O H O O H N F S N H N N N N F 替格瑞洛–药代动力学参数 Husted S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-274; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 [Abstract 562]; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Data on File, Investigator’s Brochure. 吸收 经小肠迅速吸收 分布 ~99.7% 与血浆蛋白相结合 代谢 主要在肝脏经CYP3A4/5代谢，这也可用于解释药物相互作用 可代谢为活性代谢物（AR-C124910XX的）和/或无活性代谢物 排泄 主要通过胆汁排泄消除 小于1%经尿液排泄 药代动力学 血浆浓度峰值和稳态浓度为剂量相关性，发生在用药后1.5 到 3 小时 半衰期为~8 小时 餐时用药可导致曲线下面积(AUC)增加 ~20% AR-C124910XX (半衰期 ~10 小时) 占总活性的~30% 到 40% 临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷 Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX? [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010. 替格瑞洛 氯吡格雷 化学成分 CPTP 噻吩并吡啶 可逆地抑制P2Y12 受体 是 否 PD的变异性与CYP2C19 基因型相关 否 是 给药方法 每日两次(bid) 每日一次(qd) 30 分钟时平均的血小板聚集抑制(IPA) 41% 8% 2小时的平均