糖尿病基础知识24267.ppt

PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 Hans Christian Hagedorn 1923 胰岛素第一次用于治疗糖尿病， 1938鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)（诺和公司）， 1953lente长效胰岛素，由于动物胰岛素存在提纯不好，抗体反应等缺点， 1973单组分胰岛素被纯化，但是仍不能解决动物胰岛素存在的根本问题；到1987第一支人胰岛素问世，并于同年应用于人，因为与人的天然胰岛素氨基酸序列完全相同，所以抗原性大大降低。从动物胰岛素到人胰岛素是胰岛素历史的极大进步，但是由于外源性胰岛素与内源性胰岛素的吸收途径不同，在临床应用上仍然存在缺点：人胰岛素需要提前给药，其作用高峰延迟，不能完全模拟生理性胰岛素分泌，所以胰岛素类似物概念应运而生。 不管技术水平如何先进、纯度多高，“动物胰岛素”与人体内自然产生的“人胰岛素”在氨基酸结构上存在着差异。因此，由于其免疫原性导致的胰岛素抗体产生、注射局部硬结、“胰岛素过敏反应”和胰岛素介导的皮肤反应等副作用无法消除。 80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。 来看看目前常用的人胰岛素制剂：按剂型分 由于短效人胰岛素在皮下吸收的时间延迟导致与生理性胰岛素分泌曲线不匹配，由此引起了 起效慢－不能有效控制餐后血糖，需要餐前30分钟~1小时注射－疗效的不确定性，增加患者的生活困难 不能及时恢复到基础水平－增加下餐前低血糖的风险 下面看一下中效人胰岛素，目前应用的人胰岛素是鱼精蛋白锌结合的人胰岛素，因为以晶体形式存在，使用前需要重悬，在皮下吸收亦不稳定。 理想的胰岛素应该是在单一剂量下重复性好，GIR曲线相近。这是通过葡萄糖钳夹实验证实的同一患者，四次葡萄糖钳夹实验得出的葡萄糖输注率，可以看出，相同的中效胰岛素剂量，0.4u/kg/d，每天的输注速率都不同，变异性很大。导致了临床上剂量的难以调节，低血糖发生率高。 预混胰岛素在结合了短效胰岛素和中效胰岛素同时提供餐时和基础胰岛素的特点同时也具备二者的缺点， 我们看一看几种胰岛素与生理胰岛素的曲线比较。 生理胰岛素模式:基础胰岛素＋餐时相关的胰岛素峰值；可溶人胰岛素峰值延迟，与正常的胰岛素峰值不能匹配；中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点；双相人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式 这是诺和锐的分子结构图,它是有门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而形成的生物合成的人胰岛素类似物。 六聚体是中性可溶性人胰岛素的主要存在形式。当人胰岛素注射到皮下稀释后，六聚体释放结合的锌离子，缓慢解离为双体和单体，由于六聚体的吸收较单体和双体慢的多，解聚的速度限制了吸收的速度。鉴于可溶性人胰岛素的吸收慢，餐前大剂量需要在餐前30分钟给予以使血浆胰岛素跟血糖同步达峰。由于给药时间的不方便，所以很多患者在餐前即刻给药。 预混胰岛素类似物诺和锐?30与预混人胰岛素30R的区别在于: 诺和锐?30中含有诺和锐?30的是30%的门冬胰岛素和70%的精蛋白结合的结晶门冬胰岛素 预混人胰岛素30R中含有的是30%的可溶性人胰岛素和70%的中效胰岛素(NPH),正是由于它们预混成份的不同使得它们在药代及药效学上有着明显的区别. 这是诺和锐的分子结构图,它是有门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而形成的生物合成的人胰岛素类似物。 人胰岛素由51个氨基酸组成，通过二硫键将两条单链连接起来，在发挥生理活性时，胰岛素是以单体形式存在的，浅色的是胰岛素的保留氨基酸是生理活性的必须部分，深色的是与胰岛素受体的结合位点失去将不能发挥胰岛素的生理活性，其余的位点则可以做修改。 B26-B30是研究的首选位点，因为他们是胰岛素单体的自我交联形成六聚体的关键位点，同时也不影响其与胰岛素受体的结合。 注意B链29位的赖氨酸，这个位点是我们感兴趣的位点，在这个位点所作的替换将是我们形成速效和长效胰岛素的基础。 其B链第29位的氨基酸为脂肪酸脂酰化，而B链第30位的氨基酸则被去除 * Detemir PH 7.4 Glargine PH NPH pH 7.3 asparagine 天冬氨酸 arginine 精氨酸 glycine 甘氨酸 选择部位 2. 消毒: 等酒精完全挥发 3. 使注射部位皮肤拉紧 4. 插入针头 (保持垂直) 5. 快速注射 6. 数到5并拔出针头 8. 压迫注射部位 (不要按摩) 胰岛素起始方案：具体如何使用指南上有阐述，这里不详细介绍。 预混胰岛素起始治疗时指南中提到：对于HbA1c较高的2