肿瘤分子生物学幻灯课件.ppt

覃文新; 细胞信号传导系统 Cell signalling? ;References and recommended readings;一、细胞信号传导的基本概念和特征 二、G蛋白偶联受体和第二信使 三、受体型酪氨酸激酶：第二种主要的信号传导途径 四、细胞信号传导途径之间的关系 五、其它细胞信号传导途径 ;Nobel prizes awarded for research in signal transduction ;大多数细胞信号传导系统包括： 通过质膜上的特异受体识别来自细胞外部的各种刺激。 将信号跨膜传递至胞质表面。 再将信号传递至位于质膜内表面或胞浆内的特殊效应器分子，从而触发细胞的各种反应。可能包括基因表达的改变，酶活性的转换，细胞骨架的重组装，膜通透性的改变，DNA合成的激活，甚至细胞的死亡等。 外界刺激水平下降后，信号分子失活或解体，导致细胞反应停止。 ;甾醇类激素作用于靶细胞是以融合扩散的方式通过细胞膜，然后再与细胞内部的受体蛋白作用，转变成一个有活性的转录因子。 一氧化氮(NO)这种细胞信使也是以扩散的方式通过细胞膜的。 还有一种情况，信使分子与细胞表面受体结合直接激发细胞起反应，而不是在细胞内产生一个刺激信号后再通过一系列的传导过程触发细胞起反应，如神经递质乙酰胆碱就是这种机制，当它与骨骼肌细胞上的相应受体结合后，即开启受体自身的离子通道直接促发细胞反应。; “细胞信号传导”的概念，可简单概述为：细胞通过将信号传递至细胞内部来完成细胞对外界环境刺激所产生的相应反应。 ? Cell signaling Signal transduction ;在信号传导过程中，通过加上或移去磷酸基团从而改变下游一系列蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。 细胞信号传导过程的另外一个显著特征是以GTP结合蛋白(GTP-binding proteins or G proteins)作为“开关”的某种细胞活动与另外一些同样需要GTP结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。 ; 本节将重点讨论下面两种显著不同的信号传导过程 ;第二信使cAMP的发现 ?50年代中期 ?Case Western Reserve University Earl Sutherland, et al. University of Washington Edwin Krebs and Edmond Fischer, et al.;★ 尽管由cAMP引发的快速反应主要发生 在胞浆内，但细胞核及其基因也参与了 该反应。 ★ CREB(cAMP response element- binding protein)转录因子的磷酸化,磷 酸化的CREB结合到含有特殊核苷酸序 列＿ TGACGTCA的DNA位点上，这段 特殊的核苷酸序列被称之为CRE (cAMP-regulated enhancer)序列。 ★ 在肝细胞中，有好几种酶参与了葡萄糖 再生的代谢途径，结果发现编码这些酶 的基因都含有CREs序列。这样，高血 糖素和肾上腺素不仅激活了分解代谢中 的酶使糖原分解，而且它们也促进了葡 萄糖合成代谢途径中有关合成酶的转录。 ;Hormone;★ 在不同的组织细胞中，由不同种类的激素(配体)刺激靶细胞产生的cAMP将产生不同的生理反应。 1. 在肝脏中，肾上腺素刺激肝细胞产生cAMP 并激活PKA后，将导致糖原分解； 2. 在肾脏中，加压素刺激肾小管细胞产生 cAMP并激活PKA后，将造成肾小管细胞膜 对水的渗透性下降； 3. 在甲状腺中，促甲状腺激素刺激甲状腺细胞 产生cAMP并激活PKA后，将导致甲状腺激 素的分泌。 ★ 即使是同一激素，在不同的组织细胞中，尽管结合的是同一受体，也能产生不同的生理反应。如肾上腺素，在肝细胞、脂肪细胞和平滑肌细胞中，都是与类似的?-肾上腺素能受体结合，同样产生的也是cAMP，然而反应却是不同的：肝细胞中糖原分解，脂肪细胞中甘油三酯分解，平滑肌细胞则产生松驰。 ; 只有当细胞外第一信使保持较高水平的情况下，cAMP才会连续不断的产生；当细胞外第一信使的浓度下降和这些第一信使分子从靶细胞膜上解离下来后，腺苷酸环化酶失活，cAMP的浓度迅速下降，胞浆中已经存在的那些cAMP分子迅即被腺核苷磷酸二酯酶降解，使反应终止。 ;; 在真核细胞中，通过胞外刺激，受体与G蛋白之间发生功能联系并从