外科骨科风湿病免疫及生物治疗进展.ppt

风湿病的免疫及生物治疗进展 一：细胞因子相关的治疗 1.1抑制促炎细胞因子—抗TNF-amAb，抗IL-6-mAb，抗IL-12，抗IL-15，抗IL-17或抗IL-18…… 阻断促炎细胞因子受体—抗改形（anti-reshaping）人IL-6mAb 可溶性细胞因子受体sTNFR如接受重组的 rTNFR：Fc融合蛋白p75 细胞因子受体拮抗剂IL-1ra 1.2免疫调节细胞因子—IL-4和/IL10有调节Th1/Th2平衡和 抗炎作用；IL-13/IL-11也被认为有抗炎和免疫调节作用；IFN-具有抗增生和免疫调节作用但疗效令人失望。但TNF- 在胶原诱导鼠关节炎（collagen inducedarthritis，CIA）和RA中取得一定疗效。 1.3抑制趋化因子（chemokine） RANTES是T细胞和单核细胞的趋化因子。针对它的多克隆抗体能缓解佐剂诱导的鼠关节炎（adjuvant-inducedarthritis，AIA） 1.4抑制细胞因子合成 VX740/HMR3840是通过抑制ICE（IL-1转换酶）来阻止IL-1和IL-18成为活性分子。抑制NF-B转录因子通道可减轻炎症。 二：针对炎性介质的治疗 2.1阻断黏附分子（adhesion molecules）用ICAM-1-mAb（鼠细胞间黏附分子-1）抗体….. 2.2抑制基质金属蛋白酶MMPs 三：针对细胞的治疗 3.1抑制T淋巴细胞功能—抗细胞表面分子的-mAb：如 CD4，CD5等。 抑制细胞激活的共刺激分子如应用CTLA-4：Ig（cytotoxic T lymphocyte antigen 4）和抗CD40的受体（抗-gp39-mAb）能预防CIA 3.2针对MHC/TCR的治疗 T细胞受体肽免疫接种 自体T细胞接种 MHC的拮抗剂 诱导滑膜细胞凋亡 现在抗-Fas嵌合mAb已应用于RA试验 抗原特异性耐受： 口服耐受（即口服抗原诱导减弱的特异性免疫反应） 胶原或降解产物被怀疑是引起RA的自身抗原。有人报道口服II型胶原对RA有效。 五：免疫抑制剂 1.抑制细胞信号传导的FK506，CsA……；2.抑制核苷合成LRFLUNMIDE；3.影响淋巴细胞分化的15-deoxyspergualin；4.NO合成酶抑制剂，如2-甲基精氨酸。 六：干细胞移植HSCT 七：抑制血管生成 八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大剂量Ig……. LEFLUNOMIDE（来氟米特） 一种小分子化合物，半衰期8.80.77小时，在体内迅速转变为活性形式A77 1726。它通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，导致DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞和血小板影响较少。它主要作用于细胞分裂的早G1期，MTX则在晚G1期起效。 治疗范围：RA SLE等。 副作用：乏力，消化道症状，皮肤症状和可逆性肝酶升高。 ENTANERCEPT（依坦奈塞） 恩利（Enbrel）是一种可溶性TNFa受体融合蛋白。含943个氨基酸，分子质量为1.510，半衰期为115小时。可结合血清中的可溶性TNFa及TNF，并阻断其与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。 适应症：RA（10-25mg，2次/周） INFLIXIMAB（CA2） Remicade是一种人鼠融合TNFa单克隆抗体。其可变区（Fab’）为小鼠蛋白，而Fc则为人的蛋白序列，可特异性地结合可溶性及膜结合型TNFa，抑制其引起的免疫及炎症反应。 适应症：RA（活动性1-10mg/kg，4周一次。对MTX无效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次）。AS。 副作用：上呼吸道感染及头痛增加， 也有腹泻和头晕的报道。 ARTODAR（安必丁） DIACEREIN（双醋瑞因）是一种IL-1抑制剂。为小分子，属蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，分子量为368.3，半衰期.2.7-6.6小时。 安必丁通过抑制IL-1的活性及滑膜组织中的IL-1合成。抑制软骨细胞中IL-1受体的表达。阻遏胶原酶，基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的形成。刺激胶原及氨基多糖的合成。抑制白细胞的趋化作用和稳定溶酶体。 适应症：OA，RA。（ 其作用缓慢而持久，这与它的药物储存效应Carryover有关。另外对磷脂酶A，COX及脂氧酶无影响。对胃黏膜有保护作用。故NSAIDS常见的副作用减少。 TACROLIMUS他克莫司 FK506是真菌的代谢物，结构与大环内酯类抗生素相似。半衰期8.7小时。免疫抑制作用比环孢霉素A强。 作用于淋巴细胞，是淋巴细胞活化的抑制剂，具有强大的抑制细胞因子，炎性介质及组胺释放的作用。 适应症：RA，C