协同刺激分子b7-h3在人结直肠癌肿瘤微环境中的作用机制及临床意义研究-study on the mechanism and clinical significance of b7 - h3 in the microenvironment of human colorectal cancer.docx

协闷剌激分子 B7.阳在人站直肠癌肿瘤橄环境中的作用机制及临床意义 中文摘要 协同剌激分子 B7H3 在人结直肠癌肿瘤微环境中的 作用机制及临床意义 中文摘要 正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共向作用可以调控细胞增 殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变的过程中，这 …平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于自己生长的外部组织环 境，此即肿瘤微环境。肿瘤微环境中，存在着正性和负性免疫成分，包括巨噬细胞 Mφ、 粒细胞、效应丁细胞 (Tc)、调节性丁细胞。regs)、失能状态T细胞(Anergic T cell )等。在 肿瘤发生和发展的不问阶段，由于微环境中免疫细胞亚群数量和功能的改变，以及产 生不同的细胞因子和介导不同的免疫应答，导致免疫系统从免疫监视功能对肿瘤耐 受，并里现共生存，最后促形成肿瘤免疫逃逸。由此看来，肿瘤浸润免疫细胞看来更 象是…把双刃剑，在肿瘤的发生和进展中发挥重要作用。肿瘤做环境中介导肿瘤免 疫逃逸的剧策主要是功能异常的抗原递里细胞(括树突状细胞和日噬细胞)、髓样抑制 细胞和调节性丁细胞、以及肿瘤细胞和问质细胞异常高表达负性免疫分子。 协同刺激信号是 1970年由Bretscher和Cohn在T细胞捕化双信号模型的基础上提 出的，随着研究的不断深入，介导协同剌激信号的协同刺激分子已成为免疫学研究新 的热点之一。近年，一些协同剌激分子被发现在多种肿瘤中异常表达。肿瘤细胞协同 剌激分子的表达改变，包括正性协同剌激分子表达的下降以及负性协同剌激分子表达 的增高，参与了肿瘤免疫逃逸、肿瘤转移与迁徙等过程，是构成肿瘤微环境的重要因 素，近年发现的B7家族的一系列新成员在肿瘤中的异常表达，使得对 B7家族协同剌 激分子的关注不断增加。 B7-H3是2001年从人DC 的cDNA库中克隆得到的 B7家族的一个成员。人日 7-H3基 因定位于 15q24，属免疫球蛋白家族的I型跨膜蛋白。人B7而mRNA在人类组织中广 泛表达，而蛋白在正常组织几乎不表达。鼠和人 B7-H3都具有包括一个IgV样和一个 IgC样的双区域结构 (21g日?剖3) ，而人和其他灵长类动物证实还具有IgV-IgC-IgV-IgC (41gB弘H3) 的四区域结构。最初的研究表明 B7剖3能剌激CD4可细胞的增殖，使 CTL 11 11 中文摘要 协同剌激分子 87-阳在人结直肠癌肿瘤微环墙中的作用机制及临床意义 活性增加，同时提高 IFN吁的分泌和表达，被认为是一正性协间剌激分子。随后的研 究发现， B7-H3倍号可负性调控 T细胞的活化及其介导的免疫应答，因此认为 B7-H3 可能是一负性协同剌激分子。由于 B7-H3的受体目前尚未确认，使得对其功能的研究 难以深入开展。业已表明， B7-H3蛋白在诸多肿瘤组织中高表达，是现在肿瘤细胞表 面及胞浆里，在肿瘤血管也有表达，尤为有意义的是异常表达的 B7-H3分子与肿瘤的 临床病理因素和预后相关，显示其在肿瘤发生和进展中的重要作用。目前，对于 B7-H3 分子在肿瘤组织中异常表达的调节机制，以及日 7-83分子如何参与肿瘤免疫应咎的调 控机制尚待研究。 结直肠癌是人类最常见的癌症之一，在世界范围内发病率及死亡率居恶性肿瘤第 四位。结直肠癌的发生呈现出从正常组织，经过息肉、腺瘤、高级别瘤变等病变缓慢 发展至1富的漫长过程，微环境中免疫细胞的浸润、免疫因子的产生及其与肿瘤细胞的 相互作用，发挥了极其重要的作用。本文在 B7-H3分子在结直肠肿瘤微环境表达的临 床意义的基础上进一步探讨及 B7-H3对肠癌肿瘤微环境中浸润免疫细胞的作用和机 制。 第一部分 协同刺激分子 B7-H3 在人结直肠癌中表达的临床意义 【目的】检测人结直肠癌组织中协同剌激分子 B7-H3 的表达，分析其表达句肠 癌|临床病理因素及患者生存时间的关系，探讨 B7-H3 的表达在肠癌演进过程中的意 义。 【方法1收集肠癌手术切除的组织 219例，统计患者的病理资料及生存时间:分 别收集肠癌演进过程中的各阶段病变组织，包括息肉、腺瘤、高级别瘤变和肠癌组织。 通过免疫组织化学染色方法，分析日 7-H3分子在肠癌组织中的表达，统计学分析其表 达的意义。 【结果 1免疫组化结果显示， 219 例结直肠癌患者中， 99 例患者组织低表达 B弘H3 分子，占 45.2%; 120 例患者组织高表达日7-H3 分子，占 54.8%0 B7-H3 在肠癌组织 的表达水平与患者性别、肿瘤部位、淋巴结转移、远处转移以及是否粘液腺癌无显著 相关性;而与患者的年龄、肿瘤大小、分化程度以及肿瘤的分期密切相关。生存分析 显示 B弘H3 表达水平与肠癌患者生存率的相关性