头孢菌素c高产菌株选育及发酵特性分析-screening and fermentation characteristics analysis of cephalosporin c - producing strain.docx

PAGE PAGE 1 第 1 章 绪 论 1.1 头孢菌素 C 及其产生菌 1.1.1 头孢菌素概述 头孢菌素又称先锋霉素，属于 β-内酰胺类抗生素，广泛应用于半合成头 孢类抗生素中。自上世纪 60 年代，头孢类抗生素产品开始问世，目前上市的 品种已有 60 多种。头孢类抗生素产量现已占世界抗生素产量的 60%以上，是 一类被广泛使用的抗生素。 头孢菌素化合物最初发现于1948年，是由意大利科学家Giuseppe Brotzu从地中 海萨丁岛排水沟中的顶头孢霉菌中研究其拮抗性时提炼出来的。他发现这些顶头 孢霉菌分泌出的一些物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌[1]。牛津大学的 Newton Abraham 于 1955 年成功提炼出对 β- 内酰胺酶稳定的头孢菌素 C （cephalosporin C），但却未有足够的效力作临床使用[2]。 头孢菌素 C，全称 7-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺基)头孢霉烷酸，是一种亲水性的 β-内酰胺类抗生素，分子量为 415.4，分子式为 C16H21O6N3S，头孢菌素 C 钠盐中 含两个结晶水，为淡黄色或白色的结晶粉末，有很强的水溶性，易潮解，受热也 易分解，能微溶于乙醚[3]。 头孢菌素 C 的分子结构式如图 1.1 所示。 NH2 HO O  O NH H S N O O HO O O 图 1.1 7-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺基)头孢霉烷酸[4] Figure 1.1 7-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido) cephalosporanic acid 头孢菌素C是继青霉素之后发现的又一类重要的β-内酰胺类抗生素。其核心7- 氨基头孢烷酸（简称7-ACA），是从头孢菌素C中衍生出来的，并已证实与青霉素 的核心6-氨基青霉烷酸（6-APA）相似。都是属于繁殖期杀菌药，通过改变细胞膜 第 4 章 顶头孢霉的 Genome shuffling 的通透性，抑制蛋白质的合成，并释放出自溶素[5]。与青霉素相比，具有广谱抗 菌，临床疗效高，毒性作用低，引起的过敏反应少，耐青霉素酶，引起的变 态反应少，使用较为安全等优点[6]。 头孢菌素C是头孢菌素类抗生素的出发原料，头孢菌素C或脱乙酰头孢菌素C 经裂解形成7-氨基头孢烷酸，然后对其侧链进行化学修饰，便可获得一些非常有用 的头孢菌素类抗生素[7]，这类抗生素在医用抗感染治疗中占有十分重要的地位。 1.1.2 头孢菌素分类 对头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸分别做出不同的修饰以达至不同的特性，按 上市先后、抗菌性能和作用特点的不同可将其分为第一、二、三、四代。 头孢类抗生素已从第一代发展到第四代，其抗菌谱和抗菌活性也在不断 扩大和增强。其按上市先后、抗菌特点和作用性能的不同分类，并不表示生 产出的第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是针 对性不同，上市时间不同，各自用途不同[8]。 第一代头孢菌素 第一代头孢菌素，从抗菌性能来说是较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青 霉素酶及敏感甲氧西林的葡萄球菌属及链球菌属等细菌，另外，它们亦会抵抗一 些大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及奇异变型杆菌，但对脆弱拟杆菌、肠球菌、抗 药性葡萄球菌、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、吲哚阳性变型杆菌或沙雷 氏菌等没有功效。 第一代头孢菌素对β-内酰胺酶的耐受性较弱，能被许多革兰氏阴性（G-）杆 菌所产生的β-内酰胺酶灭活，对肾脏有一定的毒性，因此，革兰阴性菌对本代 抗生素较易耐药。然而，第一代头孢菌素产品对不同的菌属抗菌性能也不同，比 如头孢噻吩可以较好地抵抗革兰氏阳性菌（G+），而头孢唑林则对某些革兰氏阴 性菌（G-）有一定的抗菌性。 常用的第一代头孢菌素类抗生素中有头孢乙腈、头孢匹林、头孢来星、头孢 噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克罗、头孢拉定等。 其中只有头孢唑林能做针剂供注射使用，其余的都只能口服，所以也称其为口服 头孢。 第二代头孢菌素 第二代头孢菌素对革兰氏阴性菌（G-）有较好的抗菌性能，对革兰氏阳性 菌（G+）的抗菌性与第一代相近。第二代头孢菌素对β-内酰胺酶有更大的抵抗力。 表现在： （l）抗菌谱广 第二代头孢菌素的抗菌谱比第一代有所扩大，对奈瑟菌、某 些肠秆菌、枸橼酸杆菌、某些吲哚阳性变形杆菌均有抗菌作用。 （2）抗β-内酰胺酶性能强 第二代头孢菌素对耐药性强的变形杆菌、大肠杆 菌等革兰氏阴性菌（G-）有良好的耐酶性能，使得其对这些细菌引发的疾病有较 好的治疗效果。 第二代头孢菌素虽然对第一代头孢菌素耐药性强的大肠杆菌、变形杆菌等的 抵抗效果良好，但对粪链球菌、铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等均无效[10]。 应用于临床的第二代头孢菌素主要品种有头孢替安、头孢孟多、头