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第六章 细胞周期及其调节 细胞增殖(cell proliferation)与细胞生长分裂周期． 第一节 细胞周期 一、细胞周期(cell cycle)：指亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程，这个过程所需的时间称为细胞周期时间。 细胞周期由G1、S、G2和M期组成(G1、S和G2期又合称为分裂间期)。 G1(Gap1)期：DNA合成前期(复制前期)，从上次有丝分裂完成到DNA复制之前的阶段; S期：DNA复制期; G2期：合成后期，从DNA复制完成至有丝分裂开始; M期：有丝分裂(Mitosis)期，包括核分裂和胞质分裂． M期结束后形成两个新的子细胞。 注：①不同细胞的细胞周期时间不同，一般S+G2+M期较恒定，而G1期变化较大，因而它决定了细胞周期时间的长短； ②G1期细胞有三种可能的趋向：1)进入S期(即进入细胞周期)．2)处于静止期即Co期(在一定条件下可重新进入增殖周期)，3)分化、衰老、凋亡。 二、细胞周期中各时相的主要生化事件 细胞周期中每期都有其特殊功能，其中S期的DNA复制和M期细胞核的有丝分裂是细胞周期中2个最关键的过程： 1、G1期：为DNA复制作准备，G1早期合成各种RNA、结构蛋白和酶等，细胞通过一个限制点(restriction point，R点)后在G1后期合成DNA复制有关的蛋白和酶。 在开始合成DNA之前有一个关卡(checkpoint)，检查染色体DNA是否有损伤，如有则先要进行修复。 2、S期：DNA(包栝端粒)的复制及组蛋白合成、核小体装配．S期后每一染色体复制成2个染色单体· S→G2期关卡：检查DNA复制是否完成 3、G2期：为有丝分裂作准备．有RNA和非组蛋白合成。 4、M期：染色体浓缩一仿锤体形成→染色体分离并移向细胞两端→染色体解聚，形成两个新核→胞质分裂。 第二节 周期素依赖性蛋白激晦与细胞周期调节 周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs) 通过使特异底物磷酸化调节细胞周期进行，其活性依赖与周期素(cyclin)结合形成复合物。 一、周期素-周期素依赖性蛋白激酶 周期素家族和周期素依赖蛋白激酶(CDK)家族． 细胞周期的不同时相表达不同cyc-CDK，这些cyc-CDK复合物在各不同的细胞周期过渡点起作用． 1、G1期cyc-CDK G1期表达的周期素为周期素C、D（D1、D2、D3)和E。 D族周期素主要与CDK4(以及CDK2、CDK5、CDK6)结合成活性的蛋白激酶复合物，对细胞通过R点(G0→G1过渡有重要作用。 E族周期素与CDK2形成复合物。 cycE-CDK2复合物调控G1→S过渡。 2、S期和M朔cyc-CDKs cycA-CDK2：驱动细胞通过S期． cycB-cdc2：驱动G2→M期过渡(cdc2或p34cdc2即CDKl)． 二、周期素依赖性蛋白激酶抑制物 (cyclin-dependent kinase inhibitor，CKIs) CKls通过与CDKs结合而抑制激酶活性，在细胞周期中起负调控作用． CKIs一般按其分子量命名． ： CKls的分类： 1、Kip／Cip家族：包括三种结构相关蛋白P21、P27、P57、特点是能结合并抑制大多数cyc-CDK复合物； P21(其它名称WAFI／CIPl等)：可被P53诱导转录，P21抑制cycDl-CDK4和cycE-CDK2，参与(由于DNA损伤诱导的)P53介导的细胞周期停止。 P27参与血清去除、接触抑制和TGF-β等导致的细胞周期停止。 2、 INK4蛋白家族，包括四种相关蛋P16、P15、P18、P19． 特点：INK4是cycD-CDK4和cycD-CDK6的专一性抑制剂，并与CDK单体结合。 P15可能参与TGF-β诱导的细胞周期停止于G1期， ’ 三、细胞周期调节因子与肿瘤 1、cyclin和CDKs可能为原癌基因，其突变或过度表达可导致细胞转化。 2、CKI可能是广谱的肿瘤抑制基因，其失活导致CDK活性失调。 p16(MTSl)在肿瘤中突变特点及其作用。 第三节 细胞周期的其它调节机制 生长因子、生长抑制因子、原癌基因(如，myc)和抑癌基因产物、蛋白质可逆磷酸化、蛋白水解等对细胞周期也有重要调节作用。 一、pRB ， · 抑癌蛋白，分子量106KD，其活性与磷峻化状态有关： G0及G1早期：pRB非磷酸化，与转录因子E2F-1结合(抑制转录) G