替卡格雷中间体tg-1.2的合成及工艺开发-synthesis and technological development of ticagrelor intermediate tg - 1.2.docxVIP

万方数据 万方数据 浙江理工大学硕士学位论文 替卡格雷中间体 TG-1.2 的合成及工艺开发 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解浙江理工大学有权保留并向国 家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被 查阅和借阅。本人授权浙江理工大学可以将学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影 印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 （保密的学位论文在解密后适用本授权书） 学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日 导师签名： 签字日期： 年 月 日 摘 要 随着人口老龄化的日益增加，心血管疾病的发生率也逐渐增高，作为死亡率 之首的心血管疾病已引起世界范围的广泛关注，许多国家和一些国际药物组织纷 寻找和开发一种新型抗凝血药。替卡格雷是由阿斯利康公司开发的一种广谱高 效、结构新颖以及全球首例可逆性作用于二磷酸腺苷受体的抑制剂，并于2011 年登记上市，已引起国内外广泛的关注。目前，替卡格雷已申请了世界、美国及 中国等多国专利。其中间体及部分工艺专利最快将在2018年过期。替卡格雷因专 利即将过期，药效好，市场前景广阔，具有重要的应用开发价值。 本文首先对医药发展的趋势作了系统的分析，综述了抗凝血药的研究现状， 并对替卡格雷的药理、药动学、专利情况、市场前景和合成路线等作了详细的评 析，从合成路线中可以看出，替卡格雷的合成关键要依靠中间体TG-1.2，而中间 体TG-1.2中含有4个手性碳原子，这4个手性也将直接影响替卡格雷的药物活性。 在综合文献的基础上，本论文对中间体TG-1.2的合成路线进行了系统研究，最终 开发了一条操作简单、生产成本较低和对环境友好的工艺路线，以环己酮肟为起 始原料，经氯气亲核加成、Diels-Alder反应、氯甲酸苄酯氨基保护、双键氧化、 双羟基保护、氯甲酸苄酯脱保护、手性拆分、氯甲酸苄酯氨基保护、Williamson 成醚反应、羰基还原反应、 氯甲酸苄酯脱保护和成盐反应等十二步反应得到目 标产物替卡格雷中间体TG-1.2，总收率达9.1%，产物纯度为99.7%，所有中间体、 杂质和产物经1H NMR和MS进行结构鉴定，产品经旋光度测定，符合标准要求。 首先，本文对各步反应机理做出详细分析，得出杂质产生原因，并选择性的对原 料投料量、反应温度、加料速度、催化剂、反应溶剂、结晶溶剂、水分以及催化 剂筛选等影响因素进行研究，并对每步反应进行优化，确定了最佳的工艺条件。 其次，在文献的基础上，本文对化合物TG-1到化合物TG-3采用了连续化反应， 使得化合物TG-3的产率达到87%，比文献提高33%。最后，本文对化合物TG-10 到化合物TG-11的羰基还原反应中，采用了硼氢化钠和固体酸催化剂相结合，替 代价格昂贵、危险性较高的氢化铝锂，使得产率达82%，此路线尚未文献报道具 有一定的新颖性。 通过对替卡格雷中间体TG-1.2路线每一步反应进行细致的改进和优化，使每 步反应在收率提高的基础上又降低了成本，而且为进一步绿色环保的工业化制备 I 浙江理工大学硕士专业学位论文替卡格雷中间体 浙江理工大学硕士专业学位论文 替卡格雷中间体 TG-1.2 的合成及工艺开发 替卡格雷打下了良好的基础。 关键词：替卡格雷，中间体，合成工艺，固体酸催化，绿色优化 II Abstract With the aging of population is increasing, the incidence of cardiovascular disease is becoming more and more high. As the top of mortality, cardiovascular disease has caused extensive concern of the world. Many countries and some international drug groups are looking and developing a new kind of anticoagulants. Ticagrelor is a new type of small molecule anticoagulants that is developed by AstraZeneca company. It is a broad-spectrum, efficient and new kind of adenosine diphosphate receptor antagonist which is aalso the first kind in the world that has reversible effect. It has has aroused widespread atten