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胺碘酮应用指南解读 苏州大学附属一院 蒋文平 2005-1 1. 简史 (1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc) 合成,它200mg/片内含碘74.4mg (2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非) (4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF 2. 早期药理学和药代动力学的认识 80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学 (1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用 (2) 具?－受体阻滞作用 (3) 抑制心肌收缩力低于其他AAD (4) 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性 (5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量10－30倍于血浆量 (7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性 3. 为何现在要制订应用指南 (1) 90年代后AM使用全球性增长 到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％ 其中欧洲占34.5％ 北美占32.8％ 拉丁美洲占73.8％ 亚洲国家占的比例较小 (2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速 (3) 其有效性和安全性有了循证医学证据 因此有必要规范它的使用方法、指征 ( Connol ST Circulation 1999: 100:2025-2034) 4. 药动学特征(1) 正确使用AM，必需了解它的药动学 (1) 脂溶性，口服吸收不完全(35%－65%) (2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大 (3) 消除半衰期 静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2) 口服真正的消除半衰期60天以上 药动学特征(2) (4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上) (5) 600mg/d－1200mg/d口服负荷1－2周，不一定能见到预 期治疗效果，不代表远期无效 (6) 负荷量越大，起效越快 (7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果 药动学特征(3) (8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA) 长期应用，DEA血浓度可超过母药 (9) 血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险↑ (10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200－400mg/d 个别病例100mg/d也能有效 (11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全， AM及EAD不能经透析排出 5. AM急性电生理作用 (动作电位 1) (1) 降低Vmax (2) 表现浓度、频率、电压依赖 (3) 对静息膜电位无影响 (4) 对APD影响，分歧意见较多 基本不影响QT间期 (5) 可抑制慢反应细胞活性 AM急性电生理作用(离子通道 2) (1) 抑制INa 0.1－7.3μM，IC50 3.6 μM 钠通道从失活状态恢复延迟 使用依赖阻滞 膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞) (2) 抑制ICa-L 1－3 μM 失活态阻滞强于静息态 使用依赖 3H－Nitrendipine证明AM的IC50～0.25 μM (竞争抑制) (3) 抑制外向电流 ① AM 10 μM抑制Iks ② AM也能抑制Ikr(5 μM) ③ 对Ito的抑制作用尚不清楚 ④ AM 10－20 μM抑制Ik1的内向、外向成分分别14％ (-120mV)、12％(-50mV) ⑤ 抑制IK.Na 0.1-10 μM， IC50 1 μM 有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速 心律失常 ⑥ 抑制IKACh IC50～2 μM，有助于中止AF AM的急性电生理作用(特征3) (1) 抑制内向INa、ICa-L 呈电压、使用依赖 抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性 (2) 对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用 抑制Ik1的浓度较大 抑制Ito的作用尚不清楚 (3) 急性AM对APD影响不定的原因 AM对内向电流的抑制使APD缩短 AM对外向电流