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CAR―T免疫治疗研究进展及前景展望 　　摘 要：免疫治疗一直以来是人们研究的热点。随着基因重组技术的不断发展以及人们对肿瘤发病机制的深入认识，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法得以在临床试验研究中开展。 理论上，CAR-T免疫疗法可以特异性、靶向性地杀伤肿瘤细胞，同时为个体化肿瘤免疫治疗提供无限可能，前景乐观。目前此疗法已经可以有效治疗急性髓系白血病，急性淋巴细胞白血病及黑色素瘤等一系列高发病症，但同时也伴随着发生细胞因子风暴等风险。尽管CAR-T细胞治疗过程中会出现多种不良反应，但它仍被认为是肿瘤治疗中最有前景的技术之一，同时也被认为有更广阔的应用前景和令人振奋的临床疗效。 　　关键词：CAR-T；免疫治疗；白血病；黑色素瘤；细胞因子释放综合征 　　中图分类?：R730.5 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2017）23-0180-02 　　1 CAR-T介绍 　　众所周知，癌症三大传统治疗方法――手术、放疗、化疗，近半世纪来已有大幅进步， 但令人遗憾的是这些治疗方法并不令人非常满意，近年来的死亡率并无明显下降，所以癌症的免疫治疗又再次引起人们的重视。这种新被人们开发的CAR-T技术，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种免疫疗法是通过将外源性人工设计的CAR基因导入T细胞内进行基因修饰改造后得到表达有CAR的T细胞，然后将这些细胞在体外规模化扩增后再回输给患者进行治疗的方法。[1] 　　2 CAR-T技术免疫治疗应用范围 　　急性髓系白血病：急性髓系白血病（AML）是一种血液系统的恶性肿瘤，以克隆性增殖异常分化的恶性细胞浸润骨髓、血液及其他组织为特点[2，3]。髓系白血病中存在一群具有自我更新分化能力的白血病细胞LSCs，其以CD123为特点[4]。CD123是一种糖蛋白，可以与CD131组成高亲和力的IL-13受体，一旦其与IL-13结合，便可促进细胞的增殖及存活。所以CD123分子是CAR-T治疗AML的潜在靶点，抗CD123 CAR-T具有靶向清除病原细胞（即LSCs）及原始细胞的能力。而CART123在临床前试验中显示出了明显的抗肿瘤效应[5，6]，这也表明CAR-T细胞治疗技术在髓系肿瘤应用上具有极大潜能。除CD123外，其他主要的AML治疗靶点还有CD33，Lewi sY，FRβ等。此外，TIM-3，CLL-1等由于表达特异性，也有希望成为AML治疗靶点[7，8]。 　　急性淋巴细胞白血病：急性淋巴细胞白血病（ALL）是在血液恶性肿瘤疾病中最常患的一种疾病，患者通常经过化疗或者造血干细胞移植等治疗后，仍然有比较高的疾病复发率和死亡率。目前针对患者的肿瘤细胞表面表达CD19抗原，采用输注CD19嵌合抗原受体T细胞的免疫治疗方法，已在复发难治B细胞白血病和淋巴瘤的早期实验显示出振奋人心的结果[6-9]。这种疗法是利用基因改造的技术，首先表达B细胞表面分子CD19+的特异性嵌合抗原的受体，然后将其转染至T细胞，同时在体外大量扩增该T细胞后再输回给患者。这种基因改造过的CAR-T细胞的表面含有特异性识别位点，该位点能够识别B细胞上的CD19抗原，另外CD19的持续性刺激能够使CAR-T细胞可以不断地进行增殖和活化，这种增殖能够在患者体内产生成千倍的能够有效杀伤白血病细胞的CAR-T细胞。而CAR-T在治疗淋巴细胞白血病上取得的疗效，证明了两个关键问题：其一是CAR-T能够很好地识别肿瘤细胞；其二是CAR-T对肿瘤细胞具有可信的杀伤能力。 　　黑色素瘤：人内源性逆转录病毒K（HERV-K）包膜蛋白是多种肿瘤细胞表面的相关性抗原[10-16]，包括乳腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤等，其在正常细胞表面均不表达。HERV-K与恶性黑色素瘤的早期转移潜能呈现正相关性，Krishnamurthy等[17]利用抗原特异性结合的特点，在T细胞表面设计可以特异性地识别HERV-K的CAR，之后该CAR-T就能特异性识别并与其结合，发挥抗肿瘤作用。预临床试验数据显示，嵌合HERV-K受体的T细胞（CAR-T）可准确作用于表达HERV-K的肿瘤细胞表面并且杀伤肿瘤细胞。由于HERV-K在正常细胞表面无表达，其特异性表达于HIV、白血病及多种肿瘤细胞表面，因此，嵌合HERV-K受体的T细胞可用于多种肿瘤治疗。此外，黑色素瘤细胞分化的抗原糖蛋白100有较强的免疫原性，并在恶性黑色素瘤中过度表达，可作为恶性黑色素瘤靶向治疗的靶点之一[18]。 　　3 CAR-T治疗的毒性反应 　　目前已发现的主要毒性反应是细胞因子释放综合征以及脱靶效应两种反应。 　　（1）细胞因子释放综合征（CRS）：CAR-T细胞大量杀伤肿瘤细胞的同时会引发白介素-6（IL-6）、IL-12、γ-干扰素等炎性因子的大量释放，同时可能出现